Bệnh động mạch vành mạn ở người có tuổi:

Bệnh động mạch vành mạn ở người có tuổi:

1. Đại cương

Người cao tuổi (có tuổi) được định nghĩa theo tổ chức y tế thế giới là ≥ 60 tuổi. Định nghĩa theo các tác giả Hoa Kỳ là ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên theo y học lão khoa, cần phân ra: người cao tuổi khi từ 60 -74 tuổi (young old), còn từ 75 - 84 là cao tuổi hơn (old - old) và gọi là rất cao tuổi khi ≥ 85 tuổi (very old). Do tiến bộ của y học và kinh tế, số người cao tuổi ngày càng tăng. Thống kê tại Hoa Kỳ cho thấy vào năm 2000 có 35 triệu người ( 12,4% dân số) ≥ 65 tuổi; con số này sẽ gia tăng tới 71 triệu (19,6%) vào năm 2030. Bệnh tim mạch thường gặp nhất và cũng là nguyên nhân tử vong cao nhất ở người ≥ 65 tuổi. Tần suất bệnh THA là 50-60 % ở người ≥ 65 tuổi; ở tuổi này, 80% tử vong do bệnh tim mạch. Bệnh động mạch vành ở người cao tuổi thường nặng, tổn thương thường xảy ra ở cả 3 nhánh và thân chung ĐMV (1)

Bệnh động mạch vành mạn (BĐMV mạn) bao gồm các thể bệnh lâm sàng: cơn đau thắt ngực ổn định, cơn đau thắt ngực biến thái (angor Prinzmetal hoặc variant angina), thiếu máu cơ tim yên lặng, hở van 2 lá mạn và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. Có sự khác biệt giữa tần suất các thể bệnh của BĐMV mạn giữa người cao tuổi và quần thể chung. Ngoài ra triệu chứng đau thắt ngực ở người cao tuổi cũng thường không điển hình hoặc không có biểu hiện (thiếu máu cơ tim yên lặng). Ở tuổi 80, tần suất bệnh ĐMV mạn lên tới 20-30% quần thể chung.

2. Biến đổi sinh lý tim mạch người cao tuổi:

Các thay đổi chức năng sinh lý và cấu trúc tim mạch xảy ra trên người cao tuổi bao gồm:
- Huyết áp
- Độ dầy lớp nội trung mạc
- Độ cứng động mạch
- Vận tốc sóng mạch
- Áp lực mạch (Pulse Pressure)
- Chức năng nội mạc
- Phản ứng mạch máu

Các biến đổi xảy ra trên các cấu trúc như nút xoang, nút nhĩ thất, van tim, tâm thất tâm nhĩ và mạch máu. Bảng 1 mô tả các biến đổi cấu trúc theo tuổi cùng bệnh lý tương ứng (TL1).
Bảng 1: Biến đổi sinh lý ở người cao tuổi

CƠ QUAN BIẾN ĐỔI THEO TUỔI BỆNH TIM MẠCH

Mạch máu Dầy nội mạc
Cứng động mạch
Tăng áp lực mạch
Tăng vận tốc sóng mạch
Sóng phản hồi trung tâm sớm
Giảm dãn mạch trung gian nội mạc THA tâm thu
Nghẽn ĐMV
Nghẽn động mạch ngoại vi
Nghẽn động mạch cảnh
Tâm nhĩ Tăng kích thước nhĩ trái
Ngoại tâm thu nhĩ Rung nhĩ
Nút xoang Giảm tần số tim tối đa
Giảm biến đổi tần số tim Rối loạn chức năng nút xoang, bệnh nút xoang
Nút nhĩ thất Tăng thời gian dẫn truyền Blốc nhĩ thất độ II, týp 2; blốc nhĩ thất độ III
Van tim Xơ hoá vôi hoá Hẹp, hở
Tâm thất Tăng sức căng thành thất trái
Co cơ tim kéo dài
Thời kỳ đổ dầy nhanh kéo dài
Giảm cung lượng tối đa của tim
Blốc nhánh phải
Ngoại tâm thu thất Phì đại thất trái
Suy tim
Nhịp nhanh thất, rung thất

3. Thuốc sử dụng cho người cao tuổi:

Cần lựa chọn thuốc phù hợp kèm thay đổi liều lượng theo chức năng gan và thận cho người cao tuổi.
3.1 Liều nạp (Loading dose)
Cân nặng giảm và các thành phần của cơ thể (tổng lượng nước, thể tích nội mạch, khối lượng cơ) thay đổi theo tuổi. Các thay đổi này nhiều nhất từ tuổi 75-80. Do đó, liều nạp của thuốc cần thay đổi theo cân nặng.
3.2 Liều duy trì
Cần chú ý tới 3 yếu tố sau liên quan đến liều duy trì: thời gian bán huỷ của thuốc, thuốc được đào thải bởi gan, thuốc được đào thải bởi thận. Chuyển hoá của thuốc bởi các men của gan cũng cần chú ý vì người già thường có nhiều bệnh, do đó cần nhiều loại thuốc khác nhau. Khi dùng 2 thuốc cùng chuyển hoá bởi một men ở gan (TD: cytochrome P 450 3A4) tác dụng của thuốc sẽ kéo dài và tăng khả năng ngộ độc. Hình 11 nêu lên số thuốc thường dùng theo tình trạng bệnh ở người cao tuổi. Số loại thuốc cần dùng càng cao, tương tác càng lớn.

Hình 11: Liên quan giữa số loại thuốc dùng và tương tác thuốc (TL1)
Mặc dù nguyên tắc điều trị không khác biệt, cần chú ý đến các nguyên tắc sau khi sử dụng thuốc cho người cao tuổi:
- Liều nạp cần chỉnh theo cân nặng (hoặc diện tích cơ thể). Liều lượng ở nữ thường thấp hơn nam.
- Các thuốc đào thải qua đường thận cần chỉnh liều theo độ lọc cầu thận ước lượng. Các thuốc chuyển hoá ở gan cần giảm liều.
- Thời gian giữa các liều thuốc và thời gian để tăng liều cần xa hơn người trẻ.
- Chú ý đến tương tác thuốc vì người cao tuổi thường có bệnh kết hợp do đó sử dụng nhiều loại thuốc
- Chú ý đến sự tuân thủ điều trị và các yếu tố dẫn đến sự không tuân thủ ở người cao tuổi
- Phối hợp nhiều chuyên khoa trong điều trị giúp tăng thành công.

4. Sinh lý bệnh bệnh động mạch vành mạn

Nguyên nhân thường gặp nhất của Suy động mạch vành mạn là do mảng xơ vữa làm nghẽn ĐMV (9)(10). Các nguyên nhân tắc nghẽn không do xơ vữa động mạch là dị tật bẩm sinh ĐMV, nghẽn ĐMV do thuyên tắc (cục máu, khí, mảnh sùi...), cầu cơ tim (myocardial bridging), viêm ĐMV do bệnh hệ thống (bệnh Kawasaki, bệnh Takayasu, bệnh Lupus ban đỏ...), tổn thương ĐMV do xạ trị (11) .
CĐTN ổn định thường gặp nhất trong Suy ĐMV mạn; CĐTN Prinzmetal rất hiếm gặp và khó chẩn đoán. Thiếu máu cơ tim yên lặng (không CĐTN) có thể riêng biệt (chẩn đoán được bằng cận lâm sàng như trắc nghiệm gắng sức hoặc Holter ECG 24 giờ) hoặc lồng ghép trong CĐTN ổn định.
Tần suất CĐTN ổn định khó ước lượng. Có một cách ước lượng là dựa vào số bệnh nhân NMCT cấp, vì 50% bệnh nhân NMCT cấp có tiền sử CĐTN ổn định (12). Dựa vào cách này số bệnh nhân CĐTN ổn định tại Hoa Kỳ là 16.500.000 người trên dân số khoảng 250 triệu người. Con số thực tế có thể cao hơn, vì còn nhiều người đau ngực nhưng không đến viện (13). Tại Việt Nam, số bệnh nhân có thể ít hơn nhưng với dân số bằng 1/3 Hoa Kỳ, cũng có đến hàng triệu bệnh nhân CĐTN.
Vấn đề chính trong chẩn đoán CĐTN ổn định là chẩn đoán dương tính quá mức (dương giả: không có bệnh chẩn đoán là có). Thăm khám lâm sàng có hệ thống kết hợp với phương tiện cận lâm sàng thích hợp giúp giảm sai lầm trong chẩn đoán. Điều trị bệnh ngày càng hoàn thiện nhờ hiểu biết hơn về cơ chế bệnh, tiến bộ của thuốc điều trị, thông tim can thiệp và phẫu thuật ĐMV.
CĐTN là hậu quả của thiếu máu cục bộ cơ tim, xảy ra có thể do cung cấp máu của ĐMV không đủ cho cơ tim hoặc gia tăng nhu cầu oxy cơ tim. Sự gia tăng này có thể gia tăng tần số tim, tăng sức căng thành thất trái và tăng co bóp của tim.

4.1. Cơn đau thắt ngực do gia tăng nhu cầu oxy cơ tim

Ba yếu tố ảnh hưởng đến sự gia tăng nhu cầu oxy cơ tim: Tăng tần số tim, tăng lực co bóp và tăng sức căng thành tâm thu. Quan trọng nhất là sự gia tăng tần số tim. Các trường hợp xảy ra có thể là: vội vã, stress tâm lý, sự tức giận, gắng sức và xúc động (do hoạt động tình dục), sau ăn no, sốt, cường giáp, hạ đường huyết (làm tăng giao cảm). Hầu hết bệnh nhân đều đã có nghẽn một phần ĐMV. Sự gia tăng nhu cầu oxy cơ tim chỉ là yếu tố làm nặng dẫn đến sự xuất hiện cơn đau thắt ngực.
4.2. Cơn đau thắt ngực do giảm tạm thời cung cấp oxy cơ tim

Không chỉ xảy ra ở CĐTN không ổn định, CĐTN ổn định có giảm tạm thời cung cấp oxy cơ tim do hiện tượng co ĐMV.
Tổn thương ĐMV do xơ vữa động mạch làm thay đổi chức năng nội mạc, làm tăng đáp ứng co mạch khi có kích thích. Tiểu cầu và bạch cầu cũng tiết ra chất co mạch như Serotonin và Thromboxane A2. Do đó bệnh nhân CĐTN ổn định có thể có ngưỡng thiếu máu cục bộ cơ tim thay đổi, do sự thay đổi co mạch (29).

4.3. Cơn đau thắt ngực có ngưỡng cố định ; cơn đau thắt ngực có ngưỡng thay đổi và cơn đau thắt ngực hỗn hợp
Bệnh nhân có CĐTN ngưỡng cố định có thể tiên đoán được mức vận động, khoảng cách di chuyển sẽ xuất hiện CĐTN. Ở đây sự tham gia của co mạch làm giảm oxy cơ tim rất ít. Ở bệnh nhân CĐTN có ngưỡng thay đổi cũng có hẹp lòng ĐMV do xơ vữa động mạch, tuy nhiên sự tham gia của nghẽn động học (dynamic obstruction) do các chất co mạch rất mạnh. Bệnh nhân có thể mô tả ngày "tốt", ngày "xấu" (có nhiều CĐTN hơn). Số lần CĐTN có thể thay đổi theo nhật kỳ, nhiều vào buổi sáng. Không khí lạnh, tắm nước lạnh, sau bữa ăn có thể làm tăng CĐTN.
CĐTN gọi là hỗn hợp khi nằm giữa CĐTN ngưỡng cố định và CĐTN ngưỡng thay đổi (30).
Sự phân biệt CĐTN theo ngưỡng giúp hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị. Trong CĐTN ngưỡng cố định, ưu tiên hàng dầu là thuốc chẹn bêta. Các thuốc dãn mạch như ức chế calci, nitrates chiếm ưu tiên trong CĐTN ngưỡng thay đổi.

4.4. Cơ chế của đau ngực
Cơ chế của đau ngực do tim chưa được hiểu rõ. Có thể các đợt TMCB làm kích hoạt thụ thể hóa học và thụ thể cơ học của tim. Sự kích hoạt các thụ thể này làm phóng thích adenosin, bradykinin và một số chất khác. Các chất này kích hoạt hệ giao cảm và các sợi dẫn truyền về não. Dựa vào các phát hiện của chụp cắt lớp phóng tia Positron (PET: Positron Emission Tomography), nhận thấy có sự thay đổi lưu lượng máu não từng vùng ở bệnh nhân đang bị CĐTN, có thể nói là sự kích hoạt vỏ não là cần thiết cho cảm giác đau và vùng hạ đồi hoạt động như là cửa ngõ cho các dấu hiệu đau truyền về (31).

5. Chẩn đoán cơn đau thắt ngực ổn định
CĐTN ổn định là một hội chứng lâm sàng, biểu hiện bằng cảm giác khó chịu ở ngực, hàm, vai, lưng hoặc cánh tay. Triệu chứng này gia tăng khi gắng sức hoặc stress tình cảm, biến mất khi ngậm Nitroglycerin.
Một bệnh nhân đến khám vì đau ngực, thăm khám lâm sàng bao gồm: hỏi bệnh sử, khám thực thể, lượng giá các yếu tố nguy cơ bằng lâm sàng và cận lâm sàng. Sau cùng là thực hiện các biện pháp cận lâm sàng cần thiết (Điện tâm đồ gắng sức, siêu âm tim, siêu âm tim gắng sức, xạ ký cơ tim gắng sức...) giúp chẩn đoán xác định bệnh. Tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán CĐTN ổn định là chụp ĐMV. Tuy nhiên chụp ĐMV cũng không chẩn đoán được thiếu máu cục bộ cơ tim do vi mạch (Hội chứng ĐTN hay CĐTN vi mạch - Microvascular angina).

5.1. Bệnh sử: quan trọng nhất trong chẩn đoán CĐTN
Cơn đau thắt ngực gọi là ổn định (stable) khi các đặc điểm của cơn đau (tần suất, độ nặng, thời gian đau, giờ xuất hiện và yếu tố làm nặng) không thay đổi trong 60 ngày trước. Từ đau có thể làm hiểu lầm, vì rất thường gặp bệnh nhân không có cảm giác đau, mà tả cảm giác khác ở ngực như: đè nặng, bóp nghẹt, khó chịu, nóng bỏng, khó tiêu, xiết chặt, tức ,đầy đầy... Cần tìm hiểu một số chi tiết khác khi hỏi bệnh sử: yếu tố làm xuất hiện cơn đau, vị trí, cách khởi đầu, thời gian đau và cách hết đau, vị trí lan của cơn đau.
Cơn đau thường xuất hiện ban ngày, lúc gắng sức hoặc xúc động, đang ăn hay thời tiết lạnh. Nhiều trường hợp bệnh nhân mô tả cơn đau vào đúng mức độ gắng sức. Có khi xuất hiện vào đêm. Cơn đau thường kéo dài vài phút đến 10 hoặc 15 phút. Rất hiếm khi đến 30 phút.
Đau có thể lan tới cằm, chi trên, thượng vị, ra sau lưng, không bao giờ xuống tới rốn.
Một số bệnh nhân suy ĐMV mạn có thể không có biểu hiện cơn đau thắt ngực, mà có biểu hiện "tương đương đau" (Anginal equivalents). Các biểu hiện này là do rối loạn chức năng tâm trương hay tâm thu thất trái do thiếu máu cơ tim. Các triệu chứng "tương đương đau" là:
- Khó thở gắng sức
- Mệt, cảm thấy kiệt sức khi gắng sức.
Một số mô tả của bệnh nhân không phải là cơn đau thắt ngực: cảm giác như kim chích, dao đâm, tê, ngứa, cắt xé thông qua vùng ngực, thường là dưới vú.
CĐTN có thể điển hình, không điển hình hay đau ngực không do tim. Bảng 3 giúp phân loại lâm sàng CĐTN (14).

Mức độ nặng nhẹ về lâm sàng của CĐTN dựa vào bảng phân độ của Hội Tim mạch Canada được sử dụng nhiều nhất (bảng 4) (54).

Cần chú ý là dù có biểu hiện của CĐTN điển hình, khả năng bị bệnh ĐMV cũng thay đổi theo tuổi và giới tính. Bảng 5 nêu lên khả năng bị bệnh ĐMV dựa theo triệu chứng cơ năng, tuổi và giới tính (15) (16).

5.2. Khám thực thể
Khi đau, mặt bệnh nhân thường tái và đứng yên. Thường có toát mồ hôi.
Mạch và huyết áp thường hơi tăng. có thể có ngoại tâm thu.
Có thể có xuất hiện trong thời gian ngắn T 4 hay T 3, hoặc âm thổi tâm thu ở mỏm tim.
Một trắc nghiệm giản dị là xoa xoang cảnh (khi không có chống chỉ định). Xoa xoang cảnh sẽ làm chậm tần số tim. Hỏi bệnh nhân là xoa có làm đau thắt ngực không. Nếu bệnh nhân trả lời "không" và xoa thêm làm mất cơn đau, là đúng có cơn đau thắt ngực.

5.3. Một số điều cần chú ý khi thăm khám lâm sàng
Đau ngực có thể do nguyên nhân Tim mạch, nhưng cũng có thể do nguyên nhân ngoài tim: bệnh lý ở phổi, dạ dầy ruột, thành ngực hay bệnh tâm thần. Bảng 6 nêu lên các chẩn đoán phân biệt của CĐTN do bệnh ĐMV với đau ngực do nguyên nhân khác.

Thăm khám lâm sàng cũng cần chú ý đến các yếu tố khởi phát hoặc yếu tố làm nặng thiếu máu cục bộ cơ tim (bảng 7)
Bảng 7 : Các yếu tố khởi phát hoặc làm nặng TMCB/TIM

5.4. Điện tâm đồ và Xquang ngực
Tất cả bệnh nhân đau thắt ngực, cần đo ĐTĐ 12 chuyển đạo và chụp Xquang ngực.
Trên 50% bệnh nhân CĐTN ổn định có ĐTĐ bình thường (17). Ngoài ra ĐTĐ bình thường cũng không loại trừ CĐTN nặng. Một vài bất thường trên ĐTĐ góp phần tăng khả năng chẩn đoán CĐTN: các sóng Q của NMCT cũ, rung nhĩ, blốc phân nhánh trái trước, blốc nhánh phải, blốc nhánh trái. Cần chú ý là ngoại trừ sóng Q của NMCT cũ, các dấu hiệu còn lại có thể do nguyên nhân khác.
ĐTĐ được đo trong CĐTN ổn định cũng chỉ có khoảng 50% có biểu hiện bất thường.
Thường có nhịp xoang nhanh; loạn nhịp xoang chậm ít có. Bất thường ST chênh lên hay chênh xuống gợi ý tổn thương nặng ĐMV. Ở bệnh nhân có ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ở ĐTĐ lúc nghỉ, dấu hiệu "giả bình thường" (pseudo-normalisation) lúc đau ngực gợi ý bệnh ĐMV (18).
Sự xuất hiện loạn nhịp nhanh, blốc nhĩ thất, blốc phân nhánh trái trước hoặc blốc nhánh trong cơn đau thắt ngực gia tăng khả năng bị bệnh ĐMV ; các chứng cớ này thường đủ để chỉ định chụp ĐMV.
Xquang tim phổi thường bình thường ở bệnh nhân CĐTN ổn định. Tuy vậy sẽ có bất thường trên bệnh nhân đã có NMCT, trên bệnh nhân đau ngực không do ĐMV (Viêm phổi, Thuyên tắc phổi...). Dấu vôi hóa ĐMV gợi ý bệnh ĐMV. Trên soi Xquang, dấu vôi hóa ĐMV có độ chuyên biệt lên tới 94% tuy nhiên độ nhậy chỉ 40% (19).
Một phương tiện khác là chụp cắt lớp điện toán cực nhanh (Ultrafast Computed tomography) để tìm vôi hóa ĐMV. Mặc dù phương tiện này có độ nhậy và độ chuyên biệt cao, nhưng chưa được chuẩn hóa.
Bảng 8 tóm tắt hiệu quả của ĐTĐ lúc nghỉ và phim Xquang ngực trong chẩn đoán CĐTN ổn định.

5.5. Siêu âm tim lúc nghỉ
Tương tự như ĐTĐ, Siêu âm tim lúc nghỉ có thể bình thường ở bệnh nhân CĐTN ổn định. Hai chỉ định chính của SAT lúc nghỉ đối với bệnh nhân nghi có CĐTN ổn định (13).
- Lượng giá độ nặng của TMCB cơ tim (TD: Bất thường vận động vùng thất trái) trong CĐTN hoặc trong vòng 30 phút sau cơn đau.
- Ở bệnh nhân có âm thổi tâm thu, nghi hẹp ĐMC hay bệnh cơ tim phì đại; ở bệnh nhân có clíc hay âm thổi nghi sa van 2 lá.
Các dấu hiệu rối loạn vận động vùng: giảm vận động, không vận động, vận động nghịch thường (loạn động), phối hợp với dấu hiệu vách thất không dày hơn trong kỳ tâm thu giúp chẩn đoán TMCT cơ tim (26).
Cần chú ý là dấu hiệu rối loạn vận động vùng có thể có ở bệnh nhân không bị bệnh ĐMV nhưng có blốc nhánh trái, tăng tải thể tích thất phải, có đặt máy tạo nhịp trong buồng tim và bệnh nhân sau phẫu thuật tim hở.
Siêu âm tim còn giúp khảo sát chức năng tâm trương thất trái. Thiếu máu cục bộ cơ tim là một nguyên nhân của rối loạn chức năng tâm trương tâm thất. Khảo sát chức năng tâm thu tâm thất trên bệnh nhân TMCT cơ tim giúp hướng dẫn quyết định điều trị nội khoa hay ngoại khoa cho người bệnh.

5.6. Điện tâm đồ gắng sức

ĐTĐ gắng sức bằng xe đạp hay thảm lăn là một trắc nghiệm phổ biến và an toàn. Tuy vậy biến chứng NMCT cấp và tử vong của trắc nghiệm này < 1/2500 lần thực hiện (20). Bảng 9 và 10 nêu lên chỉ định và chống chỉ định của ĐTĐ gắng sức (13). Bảng 9 : Chỉ định của ĐTĐ gắng sức (TL 5) Loại 1 : Bệnh nhân có khả năng trung bình BĐMV (Thấp < 5% Cao > 90%) dựa vào
tuổi, giới tính và triệu chứng cơ năng.
Bao gồm bệnh nhân có Blốc nhánh phải hoặc ST chênh xuống dưới 1mm
lúc nghỉ (Mức B)
Loại 3 : 1. Bệnh nhân có 1 trong các bất thường ở ECG :
a. H/c WPW (Mức B)
b. Đang tạo nhịp thất (Mức B)
c. ST chênh xuống > 1mm (Mức B)
d. Blốc nhánh trái hoàn toàn (Mức B)
2. Bệnh nhân đã có chẩn đoán BĐMV do đã có NMCT hay chụp ĐMV.
Tuy nhiên ECG gắng sức có thể giúp lượng giá chức năng và tiên lượng.
Loại 1 : Nên thực hiện (có NCKH chứng minh)
Loại 3 : Không nên thực hiện
Bảng 10 : Mức an toàn và chống chỉ định của ĐTĐ gắng sức (TL 5)
° Biện pháp an toàn : NMCT và Tử vong < 1/2500 tests ° Chống chỉ định tuyệt đối : + NMCT cấp trong vòng 2 ngày + Loạn nhịp tim có TC/ CN hoặc Rối loạn huyết động + Hẹp ĐMC nặng, có TC/ CN + Suy tim có TC/ CN + Nhồi máu phổi hoặc Thuyên tắc phổi cấp + VMNT cấp + Bóc tách ĐMC ° Chống chỉ định tương đối : + Nghẽn thân chính ĐMV trái + Hẹp ĐMC trung bình + Rối loạn điện giải + HAtth > 200 mmHg ; HAttr > 110 mmHg
+ Loạn nhịp nhanh ; Loạn nhịp chậm
+ BCT phì đại ; Bệnh tim làm nghẽn đường ra
TC/CN : triệu chứng cơ năng ; VMNT : viêm màng ngoài tim ; ĐMC : động mạch chủ
Bảng 11 nêu lên chỉ định tuyệt đối và chỉ định tương đối của ngưng thực hiện ĐTĐ gắng sức.
Bảng 11 : Chỉ định ngưng thực hiện ĐTĐ gắng sức
Chỉ định tuyệt đối
- HA tâm thu giảm > 10 mmHg so với ban đầu mặc dù công gắng sức tăng, có kèm chứng cớ TMCB cơ tim
- CĐTN vừa đến nặng
- Chóng mặt, thất điều (ataxia), gần ngất
- Tím, tái (triệu chứng tưới máu giảm)
- Khó theo dõi HA và ĐTĐ
- Bệnh nhân muốn ngưng
- Nhịp nhanh thất
- ST chênh lên > 1mm ở các chuyển đạo không có sóng Q (ngoại trừ V1 và aVR)
Chỉ định tương đối
- HA tâmthu giảm > 10 mm so với ban đầu mặc dù công gắng sức tăng và không có chứng cớ TMCB cơ tim
- ST chênh xuống bằng ngang hay chúc xuống > 2mm
- Lệch nhiều trục QRS
- NTT thất đa ổ, NTT thất nhịp ba, Nhịp nhanh trên thất, Blốc tim, Loạn nhịp chậm
- Mệt, thở rít, hụt hơi, vọp bẻ, đau cách hồi, đau ngực tăng
- HA tâm thu > 250 mmHg hoặc HA tâm trương > 115 mmHg
Lượng định kết quả của ĐTĐ gắng sức dựa vào triệu chứng cơ năng, khả năng gắng sức, đáp ứng huyết động và biến đổi ĐTĐ.

Biến đổi ĐTĐ quan trọng nhất là ST chênh xuống và ST chênh lên. ĐTĐ gắng sức dương nghiệm khi ST chênh xuống bằng ngang hay chúc xuống > 1mm kéo dài 0,06 giây đến 0,08 giây sau phần cuối của QRS trong lúc hay sau gắng sức.
ST chênh lên chỉ có ý nghĩa khi xảy ra ở các chuyển đạo không có sóng Q của NMCT cũ ; biểu hiện của co thắt ĐMV hay tổn thương nặng ĐMV.
Độ nhậy cảm trung bình của ĐTĐ gắng sức là 68% + 16%, độ chuyên biệt là 77% + 17% (5). Một số nghiên cứu đã hiệu chỉnh sự sai lệch cho thấy độ nhậy cảm còn thấp hơn 45% trong khi độ chuyên biệt là 85% (21).

5.7. Siêu âm tim gắng sức và xạ ký gắng sức

Siêu âm tim gắng sức và xạ ký gắng sức bằng vận động (xe đạp, thảm lăn) hoặc bằng thuốc (Dobutamine, Adenosine, Dipyridamole) có độ nhậy cảm và độ chuyên biệt cao hơn ĐTĐ gắng sức.
Gắng sức bằng vận động (từ 6 đến 12 phút) được ưa chuộng hơn bằng thuốc. Tuy nhiên có một số bệnh nhân không thể vận động, cần SAT gắng sức hay xạ ký gắng sức bằng thuốc ngay.
Bảng 12 nêu lên chỉ định của SAT gắng sức và xạ ký gắng sức bằng vận động hay bằng thuốc (13).
Bảng 12 : Siêu âm tim gắng sức và xạ ký gắng sức (TL 5)
1. Thực hiện 2 biện pháp này khi bệnh nhân có khả năng BĐMV mức trung bình và có kèm :
- H/c WPW (mức B)
- ST chênh xuống > 1mm lúc nghỉ (mức B)
2. Bệnh nhân đã có tái lưu thông ĐMV từ trước (nong, mổ bắc cầu) (mức B)
3. Xạ ký gắng sức bằng Adenosine hoặc Dipyridamole khi
bệnh nhân có khả năng BĐMV mức trung bình và có kèm :
- Đang được tạo nhịp thất (mức C)
- Blốc nhánh trái (mức B)

Dipyridamole và Adénosine thường dùng với xạ ký gắng sức; Dobutamine thường dùng trong SAT gắng sức.
Các bệnh nhân sau cần được thực hiện chẩn đoán gắng sức bằng hình ảnh (siêu âm hoặc xạ ký) thay vì ĐTĐ gắng sức (13):
- Blốc nhánh trái hoàn toàn, đặt tạo nhịp trong thất, hội chứng Woff-Parkinson-White.
- Bệnh nhân có ST sụp xuống trên 1 mm lúc nghỉ, bao gồm bệnh nhân phì đại thất trái hoặc đang uống Digitalis.
- Bệnh nhân không thể vận động đủ cho ĐTĐ gắng sức.
- Bệnh nhân đau ngực, trước đó đã được tái lưu thông ĐMV. Những bệnh nhân này cần xác định vị trí TMCB và khảo sát chức năng tim, tìm vùng cơ tim còn sống.
Các dấu hiệu SAT gắng sức gợi ý TMCB bao gồm:
1. Giảm vận động thành > 1 vùng
2. Giảm dầy thành tim > 1 vùng
3. Tăng động bù trừ ở vùng cơ tim không TMCB
Độ nhậy cảm và độ chuyên biệt của SAT gắng sức và xạ ký gắng sức đạt trên 80%.
Bảng 13 nêu lên ưu điểm của SAT gắng sức và ưu điểm của xạ ký gắng sức (13).
Bảng 13 : So sánh ưu điểm của SAT gắng sức với ưu điểm của xạ ký gắng sức trong chẩn đoán bệnh ĐMV (TL5)
Ưu điểm của Siêu âm tim gắng sức
- Độ chuyên biệt cao hơn
- Đa dụng (khảo sát được giải phẫu học và chức năng)
- Tiện lợi, hiệu quả, dễ thực hiện hơn
- Ít tốn kém
Ưu điểm của xạ ký gắng sức
- Tần suất thành công kỹ thuật cao hơn
- Độ nhậy cao hơn - đặc biệt cho tổn thương 1 nhánh ĐMV (nhánh mũ)
- Chính xác hơn trong lượng định vùng TMCB khi có nhiều vùng rối loạn vận động Thất trái lúc nghỉ
- Có nhiều nghiên cứu hơn, đặc biệt trong khảo sát tiên lượng

5.8 Chụp Động mạch vành
Chụp ĐMV là phương pháp thăm dò xâm nhập, chính xác nhất để xác định chẩn đoán nghẽn ĐMV do xơ vữa động mạch hoặc CĐTN ổn định do co ĐMV, bệnh Kawasaki, bóc tách ĐMV và bệnh ĐMV do xạ trị (22) (23) (24).
Chụp ĐMV được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh ĐMV. Triệu chứng CĐTN ổn định có điển hình hay không, kết hợp bệnh nhân ở trong nhóm có khả năng bệnh ĐMV cao sẽ qui định mức dương nghiệm của chụp ĐMV. Một người nam cao tuổi, có CĐTN ổn định có tới khoảng 90% sẽ có tổn thương có ý nghĩa khi chụp ĐMV (25).

Mild Stable Angina : CĐTN ổn định và nhẹ
Disabling Stable Angina : CĐTN ổn định và nặng
Progressive Effort Angina : CĐTN gắng sức và tiến triển
Hình 13 : Tóm tắt số nhánh ĐMV bị tổn thương trên phim ĐMV ở bệnh nhân nam và nữ tùy theo độ nặng CĐTN gắng sức (TL 20)
Bảng 14 tóm tắt các chỉ định chụp ĐMV để chẩn đoán ở bệnh nhân nghi bị CĐTN hoặc bệnh nhân đã bị nhưng nay triệu chứng cơ năng thay đổi nhiều (13).
Bảng 14 : Chỉ định chụp ĐMV để chẩn đoán ở bệnh nhân nghi bị CĐTN hoặc bệnh nhân đã bị nhưng nay TC/ CN thay đổi nhiều (TL 5)
LOẠI I : Bệnh nhân nghi hay bị CĐTN, còn sống sau đột tử (Mức B)
LOẠI IIa :
1. Trắc nghiệm không xâm nhập không chắc chắn; lợi điểm để biết chẩn đoán cao hơn phí tổn và nguy hiểm của chụp ĐMV(Mức C)
2. Bệnh nhân không thể làm T/N không xâm nhập (Mức C)
3. Bệnh nhân mà nghề nghiệp cần chẩn đoán chắc chắn (Mức C)
4. Bệnh nhân trẻ, khảo sát không xâm nhập và xét nghiệm khác
nghi TMCT do không xơ vữa (Bất thường ĐMV, bệnh Kawasaki,
Bóc tách ĐMV tiên phát ...)
5. Bệnh nhân nghi có co thắt ĐMV, cần làm trắc nghiệm khởi kích
6. Bệnh nhân có khả năng cao nghẽn thân chính ĐMV trái hoặc 3
nhánh ĐM
Một số thực thể lâm sàng cần chú ý trong chẩn đoán bệnh ĐMV:
- Phụ nữ : Tỷ lệ dương giả qua ĐTĐ gắng sức ở phụ nữ cao (38% đến 67%) hơn ở nam (7% đến 44%) (27). Do đó có khả năng chụp ĐMV bình thường ngay ở nữ trên 55 tuổi có CĐTN điển hình (28).
- Chỉ định chụp ĐMV còn dùng lượng giá nguy cơ trên bệnh nhân đã có chẩn đoán CĐTN ổn định (bảng 15).
Bảng 15 : Chỉ định chụp ĐMV nhằm lượng giá nguy cơ/CĐTN ổn định
Loại I
1. CĐTN nặng (CCS III và IV) mặc dù đã điều trị nội (mức B)
2. Bệnh nhân có nguy cơ cao phát hiện bằng Trắc nghiệm không xâm nhập (ở bất cứ mức CĐTN nào) (mức B)
3. Bệnh nhân CĐTN sống sót sau đột tử hoặc loạn nhịp thất nặng (mức B)
4. Bệnh nhân CĐTN kèm theo triệu chứng cơ năng và thực thể của Suy tim (mức C)
5. Bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng gợi ý tổn thương nặng ĐMV (mức C)
Loại IIa
1. Bệnh nhân có rối loạn chức năng Thất trái (PXTM < 45%), CCS I hoặc II, trắc nghiệm không xâm nhập phát hiện TMCB cơ tim nhưng không ở nguy cơ cao (mức C) 2. Bệnh nhân không đạt đủ thông tin về tiên lượng sau các trắc nghiệm không xâm nhập (mức C) Loại III 1. Bệnh nhân CCS I hoặc II, đáp ứng tốt điều trị nội nhưng không có chứng cớ TMCT ở trắc nghiệm không xâm nhập 2. Bệnh nhân không muốn tái lưu thông ĐMV - Các dấu hiệu nguy cơ cao BĐMV phát hiện bằng trắc nghiệm không xâm nhập được mô tả trong bảng 16. Bảng 16 : Các dấu hiệu nguy cơ cao phát hiện qua trắc nghiệm gắng sức không xâm nhập (TL 27) ĐTĐ gắng sức - ST chênh xuống > 2mm
- ST chênh xuống > 1 mm ở giai đoạn I (Bruce protocol)
- ST chênh xuống kéo dài trên 5 phút trong kỳ hồi phục
- Chỉ thực hiện được công < 4 METS hoặc tần số tim thấp - Đáp ứng Huyết áp bất thường - Loạn nhịp thất Xạ ký tưới máu cơ tim - Nhiều vùng khuyết (khuyết hoàn toàn kết hợp với vùng khuyết hồi phục được) ở trên hay bằng 2 vùng tưới máu của nhánh ĐMV (TD : khuyết tưới máu ở vùng của nhánh liên thất trước và nhánh mũ) - Vùng khuyết nặng và rộng (chỉ số bán định lượng vùng khuyết cao) - Gia tăng thu nhận Thallium 201 ở phổi chứng tỏ rối loạn chức năng thất trái - Dãn buồng thất trái tạm thời sau gắng sức - Rối loạn chức năng thất trái Siêu âm tim gắng sức - Nhiều vùng rối loạn vận động, hồi phục được - Độ nặng và độ rộng của các vùng rối loạn vận động cao (chỉ số vận động thành cao) - Dãn nặng buồng tim, hồi phục được - Rối loạn chức năng tâm thu thất trái lúc nghỉ Một vài đặc điểm về chẩn đoán bệnh ĐMV mạn ở người cao tuổi: - Triệu chứng đau thắt ngực thường không điển hình, có thể chỉ là khó thở, đau bả vai hay sau lưng, cảm giác yếu mệt (thường ở phụ nữ), và khó chịu vùng thượng vị. - Tần suất thiếu máu cơ tim yên lặng người cao tuổi cao hơn người trẻ: 20-50% ở người trên hay bằng 65 tuổi - Một số người cao tuổi mô tả triệu chứng xảy ra khi gắng sức, một số không tả như vậy vì đã hạn chế gắng sức theo tuổi - Tần suất cao của biến đổi sóng ST- T lúc nghỉ ở người cao tuổi sẽ làm giảm độ đặc hiệu của ECG gắng sức. Độ nhậy của trắc nghiệm gắng sức cao hơn (84 phần trăm) và độ đặc hiệu thấp hơn (70 phần trăm) ở người trên 75 tuổi so với người trẻ hơn (6). Bổ sung bằng siêu âm tim gắng sức hoặc siêu âm tim dobutamine, siêu âm tim dipyridamol hoặc xạ ký cơ tim gắng sức sẽ giúp chẩn đoán chính xác hơn. - Một số trường hợp không thực hiện được ECG gắng sức hoặc siêu âm tim gắng sức hoặc xạ ký cơ tim gắng sức, có thể thực hiện chụp cắt lớp điện toán đa nhát cắt (MSCT) ³ 64 nhát có kèm chất cản quang giúp chẩn đoán tầm soát bệnh ĐMV ở người trên 75 tuổi, ở người từ 45 đến 75 tuổi, chỉ số vôi hoá ĐMV qua MSCT cũng có giá trị tầm soát (nghiên cứu SHAPE) (7) 6. Điều trị: - Hai mục tiêu chính của điều trị cơn đau thắt ngực ổn định là 1. Phòng ngừa nhồi máu cơ tim và tử vong do đó kéo dài đời sống. 2. Giảm triệu chứng cơ năng (tăng chất lượng cuộc sống). Để đạt được các mục tiêu này, năm khía cạnh cần quan tâm khi điều trị bệnh nhân cơn đau thắt ngực ổn định. + Xác định và điều trị các bệnh phối hợp có thể làm nặng CĐTN + Giảm yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành + Xử dụng các biện pháp điều trị không dùng thuốc , thay đổi lối sống + Điều trị nội khoa bằng thuốc + Tái tưới máu cơ tim (tái tạo động mạch vành qua da hay mổ bắc cầu) Trong điều trị nội khoa, hai thuốc được chứng minh kéo dài đời sống người bệnh là Aspirin và thuốc giảm lipids (statins). Một số nghiên cứu cũng chứng minh ức chế men chuyển cũng kéo dài đời sống như hai thuốc trên. Bảng 17 nêu lên các biện pháp không thuốc nhằm giảm nguy cơ của bệnh động mạch vành. Bảng 17 : Điều trị CĐTN ổn định : Điều trị không thuốc ° Giảm mỡ ° Thuốc lá : ngưng ° Rượu : vừa phải ° Vận động thể lực +++ ° Bớt stress tình cảm ° Hạn chế muối Natri / THA ° Giảm cân nặng Thuốc lá tăng kích hoạt giao cảm làm tăng co mạch. Thuốc lá cũng làm tiến triển nặng xơ vữa động mạch và làm giảm hiệu quả của thuốc chống CĐTN. Mục tiêu của điều trị rối loạn lipid máu không chỉ khi trú ở giảm LDL-cholesterol mà còn cần gia tăng HDL-cholesterol(32) - Mức LDL-Cholesterol cần đạt là dưới 100md/dl cholesterol toàn phần <170mg/dl, HDL-cholesterol nên ở trên 40mg/dl. Uống rượu nên vừa phải, không quá 720ml bia hoặc 200ml rượu vang hoặc 40ml rượu mạnh mỗi ngày. Cân nặng nên giữ ở mức sao cho BMI < 25 (BMI: Body Mass Index (Index de Quételet)). Các bệnh lý làm tim nhanh như tăng huyết áp, cường giáp, sốt, rung nhĩ hoặc làm giảm tải oxy đến cơ tim (TD; Thiếu máu mạn) cần được điều trị để giảm yếu tố làm nặng CĐTN. Hình 13 : Tóm tắt quá trình điều trị suy ĐMV mạn 6.1. Điều trị bằng thuốc: Các thuốc có hiệu quả chống cơn đau thắt ngực bao gồm: chẹn bêta, nitrate, ức chế calci. Các thuốc đã được nghiên cứu có khả năng kéo dài đời sống người bệnh là Aspirin, statins và UCMC. 6.1.1. Aspirin: Nghiên cứu tổng hợp dựa trên 300 nghiên cứu cho thấy Aspirin liều thấp (75mg đến 325 mg/kg) có khả năng phòng ngừa trên bệnh nhân CĐTN, tiền sử NMCT, đột quỵ hoặc đã mổ bắc cầu ĐMV (33) . Khi bệnh nhân không dung nạp đựợc Aspirin , có thể dùng Ticlopidine hoặc Clopidogrel. Hiệu quả của Aspirin dựa trên tác dụng chống tạo lập huyết khối , có thể cả trên tác dụng chống viêm. Nghiên cứu BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) (34) và nghiên cứu HOPE (35) (Heart Outcomes Prevention Evaluation). cho thấy có thể sử dụng Aspirin trên bệnh nhân đang dùng ức chế men chuyển. 6.1.2 Chẹn bêta Thuốc hàng đầu trong điều trị CĐTN ổn định, không chỉ giảm CĐTN, thuốc còn giảm tử vong và giảm biến chứng tái NMCT ở bệnh nhân NMCT cấp (36). Chưa có chứng cớ rõ về hiệu quả phòng ngừa tử vong và NMCT của chẹn bêta trên bệnh nhân CĐTN ổn định đơn thuần. Bảng 16 mô tả một số nghiên cứu chứng tỏ hiệu quả của chẹn bêta trong CĐTN ổn định. Bệnh động mạch vành mạn ở người có tuổi: Chẩn đoán và điều trị - Phần III Thứ hai, 30 Tháng 5 2011 15:13 PGS.TS. Phạm Nguyễn Vinh * Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch; Bệnh viện tim Tâm Đức; Viện Tim TP.HCM Nghiên cứu TIBET (Total Ischemic Burden European Trial) (37) chứng minh Atenolol và Nifedipine phối hợp giảm tử vong, giảm NMCT và CĐTN không ổn định. Hiệu quả riêng biệt của Atenolol và Nifedipine tương đương. Nghiên cứu TIBBS (Total Ischemie Burden Bisoprolol Study) (38) chứng minh Bisoprolol và Nifedipine giảm số CĐTN ổn định . Bisoprolol hiệu quả hơn Nifedipine. Hiệu quả của chẹn bêta trong thiếu máu cục bộ cơ tim được tóm tắt trong hình (4). Hình 14 : Hiệu quả của chẹn bêta trên tim TMCB ( TL : Opie LH. Drugs for the Heart 4th ed. Phil. WB Saunders Co. 1995) Lựa chọn thuốc chẹn bêta trong điều trị CĐTN ổn định nên dựa vào một số dược tính chính như tính chọn lọc bêta 1 bêta 2, hoạt tính giống giao cảm nội tại và tính tan trong mỡ hay trong nước. Bảng 19 tóm tắt đặc điểm những bệnh nhân nào nên dùng hay không nên dùng chẹn bêta (39) Nebivolol (NODON, NEBILOX, TEMERIT) là thuốc chẹn bêta có tính giãn mạch qua trung gian NO. Thuốc được nghiên cứu nhiều trên bệnh nhân THA và suy tim mạn ở người cao tuổi (55). Đây là chẹn bêta một chọn lọc, chuyển hoá ở gan và đào thải qua thận và đường ruột. Thuốc không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa, giảm liều ở bệnh nhân suy thận nặng. Không nên sử dụng ở bệnh nhân suy gan. Trên bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn, có thể sử dụng được tính làm chậm nhịp tim và giảm co cơ tim của Nebivolol để giảm bớt số cơn đau thắt ngực. Liều khởi đầu cần thấp 1,25mg/ngày, chỉ tăng liều sau 2 đến 4 tuần. Tần số tim cần đạt là 55-60 nhát/ phút. Do ưu điểm có thể sử dụng trên bệnh nhân suy tim, thuốc có thể sử dụng trên bệnh nhân có cơn đau thắt ngực trên nền bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ có suy tim. Nghiên cứu SENIORS (55) thực hiện trên 2128 bệnh nhân cao tuổi ³ 70 tuổi có bệnh sử suy tim (nhập viện vì suy tim trong năm trước hoặc phân suất tống máu 35%). Có 1067 bệnh nhân thuộc nhóm nebivolol (liều lượng từ thấp 1,25 mg/ ngày đến cao 10mg/ngày) và 1061 bệnh nhân nhóm placebo, cả hai nhóm đều được điều trị thuốc cơ bản suy tim: lợi tiểu, UCMC, chẹn thụ thể angiotensin II, đối kháng aldosterol, digoxin, giảm lipid máu, aspirin hoặc thuốc chống vitamin K. Tiêu chí chính là tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì tim mạch. Theo dõi trung bình 21 tháng. Tiêu chí chính xảy ra trên 332 bệnh nhân (31,1 %) nhóm Nebivolol và 375 bệnh nhân (35,3%) nhóm placebo (p = 0,039). Không khác biệt có ý nghĩa về ảnh hưởng của tuổi, giới tính và phân suất tống máu trên hiệu quả điều trị của nebivolol. Như vậy nebivolol là chẹn bêta có hiệu quả và dung nạp tốt trên người cao tuổi. 6.1.3 Nitrates Nitrates có hiệu quả dãn cả tĩnh mạch lẫn động mạch. hiệu quả dãn tĩnh mạch cao hơn dãn động mạch , do đó giảm tiền tải nhiều hơn giảm hậu tải. Nhờ giảm tiền tải sẽ giảm sức căng thành cơ tim và giảm nhu cầu oxy cơ tim. Do tác động trên cả tiền tải lẫn hậu tải, tác động trên cả động mạch vành bình thường lẫn động mạch vành tổn thương, Nitrates có hiệu quả trong điều trị thiếu máu cục bộ cơ tim và suy tim. Bảng 21 tóm tắt liều lượng và cách dùng các Nitrate hiện đang dùng trong điều trị thiếu máu cục bộ cơ tim. Một số điều cần chú ý khi sử dụng Nitrates trong điều trị CĐTN ổn định - Nên có khoảng trống không thuốc Nitrate (12-14 giờ) để tránh hiện tượng lờn thuốc. - Các liều đầu nên thấp để bệnh nhân bớt nhức đầu, sau vài ngày có thể tăng liều - Ở bệnh nhân đang dùng Nitrate liều cao , nếu ngưng đột ngột có thể làm tăng CĐTN - Không được sử dụng chung với Sildenafil, nguy cơ tụt huyết áp nặng có thể tử vong (40) - Isosorbide Mononitrate có hiệu quả mạnh hơn Isosorbide Dinitrate. 6.1.4. Ức chế calci Các thuốc ức chế calci sử dụng trong điều trị bệnh Tim mạch thường là loại ngăn cản sự vận chuyển calci qua kênh chậm ở màng tế bào cơ tim. Ba nhóm ức chế calci chính là: 1. Nhóm Dihydropyridine (Nifedipine, Nicardipine, Felodipine, Amlodipine...) 2. Nhóm Phenylalkylamines (TD: Verapamil) 3. Nhóm Benzothiazepine (TD: Diltiazem) Bepridil cũng là ức chế calci nhưng không thuộc 3 nhóm trên Đặc điểm của các thuốc ức chế calci sử dụng trong điều trị CĐTN ổn định được tóm tắt trong bảng 22. Ức chế calci có hiệu quả trong giảm CĐTN ổn định. Nghiên cứu tổng hợp về hiệu quả của thuốc cho kết quả trái ngược nhau. Furberg và cộng sự trong một nghiên cứu tổng hợp 16 nghiên cứu về Nifedipine cho thấy thuốc này giảm CĐTN nhưng tăng tử vong tim mạch (41). Tuy nhiên, nghiên cứu tổng hợp khác lại không cho thấy như vậy (42). Gần đây nghiên cứu ABCD (The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) sử dụng một ức chế calci tác dụng tương đối ngắn (Nisoldipine) cho thấy thuốc này tăng tử vong do NMCT và bệnh nhân NMCT, so với Enalpril (43). Nghiên cứu FACET (Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) cho thấy Amlodipine phối hợp với chẹn bêta trong cơn đau thắt ngực ổn định cho nhiều biến cố tim mạch hơn Fosinopril (Ức chế men chuyển) phối hợp với chẹn bêta (44). Do đó, nên sử dụng ức chế calci trong những trường hợp sau: - CĐTN ổn định trên bệnh nhân có kèm bệnh suyễn, bệnh phổi mạn tắc nghẽn hoặc có ran rít lúc khám lâm sàng. - CĐTN ổn định trên bệnh nhân có bệnh suy nút xoang, nhịp xoang chậm hoặc rối loạn dẫn truyền nhĩ thất nặng. - CĐTN Prinzmetal - CĐTN ổn định trên bệnh nhân có bệnh động mạch ngoại vi - Thuốc thứ 3 khi chẹn bêta và Nitrate không ngăn chận hoàn toàn CĐTN. 6.1.5 Ức chế men chuyển UCMC không có khả năng giảm CĐTN, tuy nhiên có khả năng giảm các biến cố thiếu máu cục bộ cơ tim. Nghiên cứu tổng hợp dựa trên 4 nghiên cứu ngẫu nhiên (11000 bệnh nhân) thực hiện trên bệnh nhân sau NMCT hay rối loạn chức năng thất trái do TMCB hay không TMCB cho thấy nhóm có UCMC giảm 21% NMCT, giảm 15% CĐTN không ổn định (45). Nghiên cứu HOPE thực hiện 9297 bệnh nhân bệnh ĐMV do xơ vữa động mạch, có hay không kèm đái tháo đường, 92% bệnh nhân có chức năng tâm thu thất trái bình thường, theo dõi trong 5 năm, một nhóm có UCMC, một nhóm có placebo. Nhóm có UCMC giảm tiêu chí tổng hợp chính (tử vong tim mạch, NMCT, đột quị) 22% (p < 0,001) (35). Các tiêu chí phụ như tái lưu thông ĐMV và tử vong do mọi nguyên nhân cũng giảm. Một số nghiên cứu khác như nghiên cứu PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) và nghiên cứu EUROPA ( European trial on Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary artery disease) đang được thực hiện sẽ làm rõ kết quả của UCMC trên bệnh nhân BĐMV có chức năng tâm thu thất trái bình thường. Dựa vào các hiểu biết trên, một số tác giả khuyên sử dụng UCMC cho tất cả bệnh nhân CĐTN ổn định nếu không có chống chỉ định (46). 6.1.6 Phối hợp điều trị Các bước điều trị sau cần cân nhắc thực hiện trên tất cả bệnh nhân suy ĐMV mạn : - Xác định và điều trị các yếu tố làm nặng thêm (TD: THA, cường giáp, thiếu máu, loạn nhịp nhanh, suy tim nặng, bệnh van tim phối hợp) - Giảm các yếu tố nguy cơ, tiết chế dinh dưỡng, vận động thể lực. giảm LDL-cholesterol dưới 100mg/dL bằng statins và tăng HDL-cholesterol bằng biện pháp thích hợp (vận động, Fibrates) - Điều trị chống TMCB bằng chẹn bêta, Nitrate và ức chế calci. Ưu tiên phối hợp chẹn bêta và Nitrates. Quan tâm việc sử dụng UCMC cho mọi bệnh nhân. - Aspirin cho tất cả bệnh nhân suy động mạch vành mạn - Nitrates ngậm dưới lưỡi để giảm và phòng ngừa CĐTN - Ưc chế calci có thể phối hợp nhằm giảm CĐTN, giảm THA, giảm suy tim. - Phối hợp 3 thuốc chống CĐTN (chẹn bêta, Nitrates, ức chế calci) có thể cần khi sử dụng 2 thuốc vẫn còn CĐTN. Chụp động mạch vành được thưc hiện trong các trường hợp sau : 1. Phối hợp tất cả các thuốc chống CĐTN vẫn còn triệu chứng cơ năng 2. Bệnh nhân có nguy cơ cao khi khảo sát bằng trắc nghiệm không xâm nhập . Bệnh nhân mà nghề nghiệp hoặc lối sống cần được biết rõ tình trạng ĐMV 6.2 Tái tưới máu cơ tim Tái tưới máu cơ tim bằng phẫu thuật bắc cầu ĐMV (thực hiện từ 1967) hoặc bằng tái tạo ĐMV qua da (nong ĐMV bằng bóng, thực hiện từ 1977, đặt Stents....) là tiến bộ quan trọng trong điều trị suy động mạch vành mạn. Tái tưới máu cơ tim bằng laser xuyên cơ tim (Translaser myocardial revascularization) còn trong giai đoạn nghiên cứu. 6.2.1 Phẫu thuật bắc cầu ĐMV Phẫu thuật bắc cầu ĐMV (BC ĐMV) có lịch sử trên 30 năm ; nguyên tắc là sử dụng động mạch vú trong, động mạch cổ tay... hoặc tĩnh mạch hiển trong tạo dòng máu từ động mạch chủ vượt qua chỗ nghẽn nối với ĐMV tới nuôi cơ tim. Nhược điểm của sử dụng cầu bằng tĩnh mạch hiển trong là tắc nghẽn sớm, khoảng 40% sau 10 năm. Động mạch vú trong có ưu điểm là sau 10 năm tới > 90% còn lưu thông máu tốt (47).

Hinh 15 : Phau thuat BC/DMV bang mang tinh mach hien noi tu DMC toi DMV (hinh A, B) (TL : Cohn LH : Surgical techniques of emergency revascularization - In Cohn LH (ed) : The Treatment of Acute Myocardial Ischemia : an integrated medical surgical approach Mt Kisco, NY, Futura 1979, p. 87

6.2.2 Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention)
Can thiệp động mạch vành qua da (CT/ĐMV) bao gồm nong ĐMV bằng bóng, đặt stent và các kỹ thuật liên quan (Cắt bỏ mảng xơ vứa bằng Rotablator, bằng laser...).
Ưu điểm của CT/ĐMV rất nhiều : tật bệnh và tử vong liên quan đến thủ thuật thấp, thời gian nằm viện ngắn, trở lại công việc sớm và khả năng can thiệp được nhiều tổn thương cao. Tuy nhiên cũng có một số nhược điểm như không thể thực hiện được ở một số bệnh nhân do vị trí tắc nghẽn , tắc nghẽn lan tỏa (TD : bệnh nhân đái tháo đường), biến chứng tắc ĐMV cấp trong khi nong và tần suất cao tắc nghẽn (30-40%) trong vòng 6 tháng (48).
Tiến bộ của chế tạo stent đã giảm được tắc nghẽn : stent có chất phóng xạ, stent tẩm thuốc. Hy vọng trong tương lai có thể có được stent giảm gần hoàn toàn hiện tượng tắc nghẽn.
6.2.3 Chỉ định tái tưới máu cơ tim
Theo khuyến cáo của ACC/AHA/ACP/ASIM (13) không nên tái tưới máu cơ tim các trường hợp sau :
- Bệnh nhân tổn thương một hoặc hai nhánh ĐMV, nhưng không nghẽn có ý nghĩa phần gần nhánh xuống trước ĐMV trái; các bệnh nhân này chỉ có các triệu chứng cơ năng nhẹ không chắc là do thiếu máu cục bộ ở tim hoặc chưa được điều trị nội khoa đầy đủ, có kèm: • Chỉ có vùng nhỏ cơ tim còn sống, hoặc
• Không có vùng TMCB chứng minh bằng trắc nghiệm không xâm nhập
- Bệnh nhân có hẹp giới hạn ĐMV (nghẽn 50-60% các nhánh ĐMV, ngoại trừ thân chính ĐMV)
- Bệnh nhân có nghẽn không ý nghĩa ĐMV( <50% đường kính ĐMV)
- Thực hiện CT/ĐMV trên bệnh nhân nghẽn thân chính ĐMV trái (bệnh nhân cần phẫu thuật bắc cầu ĐMV)
Khuyến cáo cũng thống nhất nên thực hiện tái tưới máu cơ tim (loại 1) các trường hợp sau :
Loại I :
1. BC/ĐMV / Nghẽn thân chính ĐMV trái (Mức A)
2. BC/ĐMV / Nghẽn 3 nhánh ĐMV - Lợi ích cao hơn khi PXTM < 50% (Mức A)
3. BC/ĐMV / Nghẽn 2 nhánh trong đó nghẽn phần gần nhánh xuống trước ĐM trái,có kèm PXTM < 50% hoặc có biểu hiện TMCB khi khảo sát không xâm nhập (Mức A)
4. CT/ĐMV / Nghẽn 2 - 3 nhánh ĐMV, trong đó có phần gần nhánh xuống trước ĐMV trái, tuy nhiên có cấu trúc giải phẫu thích hợp cho nong và chức năng thất trái bình thường, không có tiểu đường (Mức B)
5. CT/ĐMV hoặc BC/ĐMV cho bệnh nhân nghẽn 1 hay 2 nhánh ĐMV mà không tổn thương phần gần nhánh xuống trước ĐMV trái, có kèm vùng rộng cơ tim còn sống và có nguy cơ cao (Mức B)
6. BC/ĐMV cho bệnh nhân nghẽn 1 hay 2 nhánh ĐMV, không tổn thương phần gần nhánh xuống trước ĐMV trái, đã sống sót sau đột tử hoặc nhịp nhanh thất kéo dài (Mức C)
7. CT/ĐMV hoặc BCĐMV cho bệnh nhân điều trị nội khoa không hiệu quả và có nguy cơ của tái lưu thông máu chấp nhận được.
6.2.4 Lợi điểm của phẫu thuật BCĐMV so với điều trị nội khoa
BCĐMV đạt cả 2 mục tiêu điều trị giảm triệu chứng cơ năng và kéo dài đời sống người bệnh.
Nghiên cứu tổng hợp từ 3 nghiên cứu VA Study (Veterans Administration Cooperative Study), nghiên cứu ECSS (European Coronary Surgery Study) và nghiên cứu CASS (49) cho thấy sau 10 năm BCĐMV cải thiện tử vong so với điều trị nội ở những bệnh nhân tổn thương 3 nhánh ĐMV, 2 nhánh ĐMV và ngay cả 1 nhánh nhưng là phần gần xuống trước ĐMV trái. Sống còn cải thiện ở bệnh nhân có hay không rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Nếu không nghẽn phần gần nhánh trái xuống trước ĐMV trái, chỉ các tổn thương hai nhánh và 3 nhánh ĐMV mới cho thấy ưu điểm của BCĐMV so với điều trị nội.
6.2.5 Lợi điểm của CT/ĐMV qua da so với điều trị nội
Nghiên cứu ACME (Veterans Affairs Angioplasty Compared to Medicine) (50) thực hiện trên bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim có tổn thương 1 nhánh ĐMV, cho thấy CT/ĐMV giảm cơn đau thắt ngực nhiều hơn điều trị nội.
Nghiên cứu RITA-2 (Randomized Intervention Treatment at Angina) (51) thực hiện trên bệnh nhân phần lớn tổn thương1 nhánh ĐMV (60%) và theo dõi trong 2,7 năm ; cho thấy nhóm điều trị nội giảm tử vong hoặc NMCT có ý nghĩa hơn CT/ĐMV (P=0,02).
Nghiên cứu AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatment Trial) (52) so sánh điều trị bằng statin (Atorvastatin) với CT/ĐMV trên bệnh nhân tổn thương1 hoặc 2 nhánh ĐMV. Nhóm Atorvastatin giảm biến cố TMCB nhiều hơn nhóm CT/ĐMV (p=0,024).
Dữ liệu của BV Duke trên 9263 bệnh nhân từ năm 1984-1990 được điều trị nội hay CT/ĐMV hay BC/ĐMV (53). Sau 5 năm sống còn của bệnh nhân tổn thương 1 nhánh ĐMV tương đương giữa nhóm CT/ĐMV và nhóm điều trị nội (95% so với 94%) ; tuy nhiên sẽ là 91% so với 86% nếu tổn thương 2 nhánh ĐMV và 81% so với 72% nếu tổn thương 3 nhánh ĐMV. Như vậy CT/ĐMV sẽ có lợi điểm cải thiện tử vong hơn điều trị nội nếu bệnh nhân tổn thương nhiều nhánh ĐMV.
Một vài đặc điểm về điều trị bệnh động mạch vành mạn ở người cao tuổi:
- Statin có hiệu quả trong phòng ngừa thứ phát và phòng ngừa tiêm phát. Ở người trên 80 tuổi hoặc người gầy yếu, cần chú ý đến biến chứng bệnh cơ (đau cơ) của statin
- Chẹn bêta không ai mỡ (TD: atenolol, nadolol), ít gây tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương (TD: ác mộng)
- Ức chế calci nhóm dihydropyridine thường làm phù cổ chân người cao tuổi, nhiều hơn người trẻ, verapamil tăng táo bón
Theo ACC/ AHA Coronary Artory Bypass Surgery and PC I Guideline tuổi đơn thuần không được dùng là tiêu chí trong chỉ định tái lưu thông ĐMV (8), mặc dù tật bệnh và tử vong của thủ thuật gia tăng theo tuổi. (bảng 23). Còn có thể can thiệp hoặc BC ĐMV ở người tuổi 90 hoặc tuổi 100.
Bảng 23: Tử vong trong bệnh viện theo tuổi/ bệnh nhân bắc cầu ĐMV hoặc can thiệp ĐMV qua da

- Một vài điểm còn tồn tại trong tái lưu thông ĐMV người cao tuổi:
Giảm nguy cơ tật bệnh và tử vong bằng: N- acetylcysteine có giúp giảm bệnh thận do chất cản quang, kiểm soát tốt đường chu phẫu, điều chỉnh quy trình theo tuổi
Phòng ngừa suy giảm nhận thức sau BC ĐMV
Lợi điểm của phẫu thuật BC ĐMV có hay không tuần hoàn ngoài cơ thể, nhất là ở phụ nữ
So sánh giữa điều trị nội với tái lưu thông ĐMV
Tiêu chuẩn phù hợp lựa chọn điều trị người ở tuổi 90 và tuổi 100.

PGS.TS. Phạm Nguyễn Vinh
* Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch;
Bệnh viện tim Tâm Đức; Viện Tim TP.HCM

Sự khác biệt giữa Pioglitazone và Rosiglitazone quan điểm hiện nay trong điều trị đái tháo đường Týp 2

Sự khác biệt giữa Pioglitazone và Rosiglitazone quan điểm hiện nay trong điều trị đái tháo đường Týp 2

Đái tháo đường (ĐTĐ) đang gia tăng trên khắp thế giới, không chỉ ở các nước phát triển mà ngay cả các nước đang phát triển - kết quả từ sự liên đới giữa béo phì, viêm và tăng đường máu [1]. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới dự đoán có một sự gia tăng 39% tỷ lệ ĐTĐ trong 30 năm đầu của thế kỷ 21[2]. Mặc dầu có nhiều tiến bộ nhưng ĐTĐ vẫn còn là bệnh mạn tính đầy phức tạp và thách thức trong điều trị. Hiện có nhiều phương thức điều trị khác nhau đã được khẳng định như can thiệp thay đổi kiểu sống và kiểm soát chặt đường máu đến một số lớn tác nhân dược học có khả năng biến đổi tiến trình xơ vữa huyết khối ĐTĐ [1].

Những thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 chính là metformin, sulphonylureas, thiazolidinediones (TZDs), ức chế alpha-glucosidase (AGI), insulin và một số tác nhân khác như cường glucagon like peptide (GLP) -1 (Incretin mimetics) (exenatide), glinide, pramlintide, dipeptidyl peptidase (DPP) -4 inhibitors (Sitagliptin, Saxagliptin). Trong đó metformin được xem như chọn lựa hàng đầu trong điều trị ĐTĐ týp 2 do có tác dụng ức chế sinh glucose từ gan làm hạ đường máu, giảm HbA1c 1-2%, giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim (NMCT) và tử vong chung, giá rẻ, nhưng nó lại có tỷ lệ tác dụng phụ rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy cao gần 40% [3-4]. Suphonylureas kích thích tụy tiết insulin, đã được ghi nhận giảm các biến cố vi mạch, hạ HbA1c 1-2%, tác dụng phụ chính là tỷ lệ gây hạ đường máu cao, tăng cân vừa, trong đó các suphonylurea thế hệ mới (glimepiride, glitazide) ít gây hạ đường máu nặng so với chlorpropamide, glyburide. Ngoài ra các glipizide tác dụng kéo dài và các suphonylurea thế hệ mới đã được chứng minh có hiệu quả hơn thế hệ cũ. Các thuốc AGI làm giảm hấp thụ các polysaccharides ở ruột non chỉ giảm HbA1c từ 0,5-0,8% trong đơn trị liệu và có tác dụng phụ về đường tiêu hóa cao làm ngừng điều trị đến 25-45% [3]. Các cường GLP-1 làm giảm HbA1c từ 0,5-1% nhưng cần phải tiêm hai lần ngày,tác dụng phụ trên đường tiêu hóa nhiều, giá đắt, an toàn về lâu dài chưa được chứng minh. Nhóm glinide tác dụng giống như sulphonylure giảm HbA1c từ 0,5 đến 1,5 %, hiệu qủa nhanh nhưng gây tăng cân, hạ đường máu, liều dùng 3 lần ngày và giá đắt. Pramlintide giảm HbA1c từ 0,5-1% nhưng cần phải tiêm ba lần ngày,tác dụng phụ trên đường tiêu hóa nhiều, giá đắt, an toàn về lâu dài chưa được chứng minh và ức chế DPP-4 giảm HbA1c từ 0,5-0,8%, an toàn về lâu dài chưa được chứng minh[5].

Đối với TZDs là những tác nhân gây kích hoạt thụ thể sao chép rên nhân tế bào (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma) gọi tắt PPAR gamma. Vai trò của các PPARs là những thụ thể hoạt động trên sự sao chép nhân tế bào có chức năng điều chỉnh các yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch gắn liền với hội chứng chuyển hóa mà trong những năm vừa qua đã được nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị ĐTĐ týp 2 và các rối loạn chuyển hóa tim mạch khác [7]. PPAR gamma được thấy nổi trội ở các mô mỡ nơi nó tạo ra sự biệt hóa tế bào mỡ và lưu trữ lipid. PPAR gamma có ligand là các TZDs [1,5,6,]. Cơ chế phân tử đáp ứng sinh học của các TZDs được minh họa khái quát qua hình 1 tác động đến các gen mục tiêu ảnh hưởng lên sự biệt hóa chuyên biệt trên tế bào mỡ và lipid, tăng cường sự nhạy cảm insulin [6].

Hình 1. Cơ chế phân tử đáp ứng sinh học của các TZDs.

Các TZDs đã được FDA chấp nhận tại Hoa Kỳ từ năm 1999 là rosiglitazone và pioglitazone bao gồm đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, suphonylureas hoặc insulin trong ĐTĐ týp 2[5,6]. Các TZDs có tác dụng kiểm soát đường máu bằng cách giảm acid béo tự do không este, giảm cường insulin máu, tăng cường hoạt động insulin tế bào, duy trì chức năng tế bào bêta của tụy, ngoài ra nó còn có các tác dụng chống sinh xơ vữa, giảm triglyceride, giảm CRP, tăng HDL [6,7], trong đơn trị nó làm hạ HbA1c từ 0,5-1,4%. Trong những năm vừa qua đã có nhiều thử nghiệm lớn cũng như nhiều phân tích gộp đánh giá hiệu qủa của rosiglitazone và pioglitazone được công bố, đối với rosiglitazone như DREAM[8], RECORD [9,10]... và pioglitazone như PROACTIVE [11,12] PROactive 05 [13], CHICAGO [14], PERISCOPE [15] [16]... cho thấy giữa hai thuốc nầy có những hiệu qủa khác nhau trên lâm sàng. Sự khác biệt nầy nó xuất phát từ cơ chế phân tử mà pioglitazone có thêm cơ chế bao gồm trên PPAR alpha làm giảm phân tử bám tế bào mạch máu nội mạc [VCAM -1 (vascular cell adhesion molecule), tăng Acyl-CoA oxidase, tăng l KB alpha trong lúc rosiglitazone không có hiệu qủa nầy. Tác dụng nhóm chỉ có một phần nhỏ được khái quát qua hình 2 [17]

So sánh hiệu qủa của pioglitazone và rosiglitazone trên lâm sàng đã có nhiều phân tích gộp có những kết qủa không nhất quán, như nghiên cứu của David J. Graham cho thấy ở bệnh nhân >65 tuổi so với pioglitazone, dùng rosiglitazone gây gia tăng có ý nghĩa nguy cơ đột quỵ, suy tim và tử vong chung cũng như gia tăng nguy cơ có ý nghĩa với tiêu chí gộp gồm NMCT, đột quy, suy tim và tử vong chung [18], trái lại Debra A. Wertz phân tích hồi cứu cho thấy không có sự khác biệt về NMCT cấp, suy tim cấp và tử vong giữa điều trị pioglitazone và rosiglitazone [19].

Hình 2. Sự khác biệt về cơ chế phân tử giữa rosiglitazone và pioglitazone [16]

Tuy nhiên trong đa số các thử nghiệm và phân tích gộp đều cho thấy rosiglitazone có nhiều chứng cứ lâm sàng làm gia tăng nguy cơ NMCT và tử vong tim mạch có ý nghĩa [5]. Một nghiên cứu lớn ngẫu nhiên có đối chứng là thử nghiệm RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) đánh giá hiệu qủa của rosiglitazone trên tim mạch ghi nhận không có hiệu qủa có lợi trên tim mạch, tử vong tim mạch và nhập viện vì tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ khi điều trị thêm rosiglitazone với HR là 0,99 CI 0,85-1.16, NMCT có khuynh hướng tăng HR 1.34 CI 0.80-1.63 và tử vong tim mạch HR 0.84 CI 0.59-1.18 [9,10]. Những phân tích gộp về các thử nghiệm lâm sàng của rosiglitazone trên kiểm soát đường máu nổi bật nhất là của Nissen và Wolski với 42 thử nghiệm, 27.847 bệnh nhân cho thấy nó làm gia tăng nguy cơ NMCT có ý nghĩa (odd ratios 1.43, 95% CI 1.03-1.98, P=0,03) và tăng nguy cơ tử vong tim mạch ở mức giới hạn (odd ratios 1.64 95% CI 0.98-2.74, P =0,06) [20]. Các phân tích gộp khác như của Pasty gồm 43 thử nghiệm với 32.294 bệnh nhân [21], ICT 13.237 bệnh nhân [22], FDA [23], Singl ...đều cho thấy gia tăng nguy cơ về bệnh thiếu máu cơ cục bộ [24,25]. Một số nghiên cứu quan sát khác cũng ghi nhận tương tự, đặc biệt nghiên cứu hồi cứu của Đài Loan trên 473.000 bệnh nhân ghi nhận nó làm gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và NMCT đặc biệt khi so với metformin (odd ratios 2.09, 95% CI1.39-3.24) [26]

Còn đối với pioglitazone, hiện đã có những thử nghiệm lớn ngẫu nhiên có đối chứng như PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events (PROACTIVE) nghiên cứu trên 5.238 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, sau thời gian điều trị trung bình 34,5 tháng ghi nhận nhóm pioglitazone giảm 10% các biến cố mạch máu lớn bao gồm tử vong chung, NMCT không tử vong, hội chứng mạch vành cấp, đột qụy, đoạn chi và tái lưu thông mạch máu ở các chi lớn nhưng không có ý nghĩa thống kê (21% vs 23.5%, P=0.095), giảm 16% có ý nghĩa thống kê bao gồm tử vong mọi nguyên nhân, đột qụy và NMCT không tử vong (không bao gồm NMCT thể im lặng) (12.3% vs 14.4%, P=0.027), nhưng từng yếu tố riêng không có ý nghĩa [11]. Trong một phân tính nhánh của nghiên cứu này cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ có tiền sử NMCT (2.445 bệnh nhân) giảm 28% NMCT tái phát, giảm 37% các biến cố hội chứng mạch vành cấp ở nhóm có điều trị pioglitazone 45mg/ngày[13]. Trong phân nhánh nghiên cứu ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tiền sử đột qụy (984 bệnh nhân), pioglitazone có hiệu quả giảm tái phát đột quỵ đến 47% (HR=0.53, tỷ lệ biến cố=5.6% pioglitazone vs 10.2% placebo; 95% CI=0.34-0.85; P=0.0085) và tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong và đột qụy không tử vong giảm 28% (HR=0.72, tỷ lệ biến cố =13.0% pioglitazone vs 17.7% placebo; 95% CI=0.52-1.00; P=0.0467) [12]. Tuy nhiên PROACTIVE có tỷ lệ suy tim nhập viên gia tăng có nghĩa, nhưng tỷ lệ tử vong do suy tim không khác biệt so với nhóm chứng [11-13], chính vì vậy ở những bệnh nhân suy tim độ III và IV NYHA cần chống chỉ định với TZDs. Một phân tích gộp về hiệu qủa của pioglitazone trong 19 thử nghiệm với 16.390 bệnh nhân ĐTĐ điều trị từ 4 tháng đến 3 năm rưởi. Chết, NMCT hoặc đột qụy xảy ra ở 375 trong 8.554 bệnh nhân (4,4%) nhận pioglitazone và 450 trong 7836 (5,7%) bệnh nhân điều trị liệu pháp đpối chứng (HR 0.82, CI 95%, 0.72-0.94; P=.005) (hình 3). Suy tim nặng được ghi nhận trong 200 bệnh nhân điều trị pioglitazone chiềm tỷ lệ 2.3% so với nhóm chứng 139 (1.8%) (HR, 1.41; 95% CI, 1.14-1.76;P=.002) nhưng không có một sự gia tăng tử vong do suy tim [16]

Hình 3. Những kết qủa của nghiên cứu PRoactive và phân tích gộp 19 thử nghiệm về pioglitazone,

Ngoài ra những nghiên cứu như CHICAGO [14). [Carotid Intimal-Medial THICkness (CIMT) in Atherosclerosis using PioGlitazOne] đã cho thấy pioglitazone ngăn ngừa sự tiến triển xơ vữa động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Đặc biệt nghiên cứu PERISCOPE cho thấy có chứng cứ lâm sàng ngăn ngừa sự tiến triển xơ vữa động mạch vành. Sau 18 tháng, 360 bệnh nhân nghiên cứu đã được IVUS để so sánh với IVUS gốc. Bệnh nhân điều trị với pioglitazone có một sự giảm -0.16% (95% CI, -0.57% đến 0.25%) phần trăm thể tích mảng vữa và sự giảm nầy chưa có ý nghĩa so với nền tảng ban đầu. So sánh giữa hai nhóm có một sự khác biệt có ý nghĩa với P=0.02 (hình 4). Những số liệu nầy đã chứng minh một các rõ ràng rằng sau 18 tháng điều trị, bệnh nhân điều trị với glimipiride có một sự gia tăng tiến triển xơ vữa mạch vành mạch cách rõ rệt, trong khi đó bệnh nhân điều trị pioglitazone không có sự tiến triển mảng vữa

Hình 4 Kết qủa PERISCOPE ngăn cản tiến trình xơ vữa mạch vành, so sánh với các thử nghiệm khác [15]

Tuy nhiên để kết luận pioglitazone có chỉ định ưu việt giảm các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đến nay vẫn chưa được các chuyên gia thống nhất [5].

Các Quan điểm hiện nay đối với TZDs: Pioglitazone và các khuyến cáo hiện hành.

Do nhiều tác dụng ảnh hưởng xấu trên nguy cơ tim mạch nhiều hơn so với các tác dụng lợi ích của rosiglitazone nên Cơ Quan Thuốc Men Châu Âu (EMA) và Cộng Đồng Châu Âu (EU) về theo dõi an toàn của thuốc đã chính thức rút rosiglitazone không được phép lưu hành trên thị trường toàn Châu Âu từ 22 tháng 9 năm 2010 [27]. Riêng tại Hoa Kỳ thì Cơ quan thực phẩm thuốc men Hoa Kỳ (FDA) đã hai lần họp xem xét về tính an toàn của rosiglitazone, lần 1 năm 2007 [22] và lần 2 tháng 7 năm 2010 đã thống nhất vẫn tiếp tục cho phép rosiglitazone lưu hành với đặc biệt chú ý cảnh báo, chỉ được chỉ định cho một số trường hợp cần thiết có chỉ định TZDs nhưng không dùng được pioglitazone [28].

Một số khuyến cáo mới như của Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ (ADA) và Hội Nghiên Cứu Đái Tháo Đường Châu Âu (EASD) năm 2009 đã chia chỉ định thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 theo hai tầng với ba bước theo hình 5, trong đó pioglitazone được chi định trong bước 2 như thuốc hàng thứ 2 phối hợp với metformin và trong phối hợp ba thứ thuốc [29].

piovsroris-5

Hình 5. Phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2. Tích cực can thiệp thay đổi lối sống, kiểm tra HbA1C mỗi 3 tháng cho đến khi <7%>7% là cần thay đổi phương thức điều trị

Sau khuyến cáo của ADA/EASD, Trường Môn Đái Tháo Đường Hoa Kỳ (ACE) phối hợp Hội Nội Tiết Hoa Kỳ (AACE) cũng cập nhật khuyến cáo vào tháng 12/2009 trong việc chọn lựa thuốc điều trị kiểm soát đường máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 dựa trên tiêu chí an toàn ít biến chứng hạ đường máu, tính hiệu quả và tổng giá của liệu pháp điều trị bao gồm giá thuốc, chi phí theo dõi, các biến cố hạ đường máu, các tác dụng phụ và điều trị các biến chứng của ĐTĐ, trong đó dựa vào các mức HbA1c để chọn lựa liệu pháp đơn trị đơn hay phối hợp 2 hoặc 3 thứ thuốc [30]. Khi HbA1C từ 6,5-7,5%, TZD có thể sử dụng trong đơn trị ngay từ đầu và xem xét điều trị phối hợp hai hoặc ba thứ thuốc khi không đạt mục tiêu. Chú ý, TZD cần nhiều tuần mới đạt hiệu qủa tối đa và cần được ưu tiên ở những bệnh nhân có bằng chứng rõ ràng về đề kháng insulin hoặc hội chứng chuyển hóa (HCCH) và ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu [30]. Trong phối hợp thuốc, do tính an toàn và hiệu qủa của metformin nên được chọn làm nền tảng. Khi metformin chống chỉ định, TZD có thể được dùng làm nền tảng trong phối hợp 2 thứ thuốc. Vì metformin hoặc TZD sẽ dùng như một thuốc làm gia tăng sự nhạy cảm insulin. Thuốc thứ hai là cường GLP, ức chế DPP-4, glinide, hoặc sulfonylurea. Khi mức HbA1c từ 7,6 trở lên thì cần phối hợp thuốc ngay, phác đồ chọn lựa thuốc của AACE/ACE được cập nhật 12/2009 theo hình sau [30]: (H6).

piovsroris-6
Hình 6. Phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 chọn lựa thuốc kiểm soát đường máu dựa theo phân tầng HbA1 của AACE/ ACE. MET: metformin, SU: sulphonylureas, TZD: thiazolidinediones, AGI: ức chế alpha-glucosidase (AGI), GLP-1:glucagon like peptide-1, DPP-4: dipeptidyl peptidase -4 inhibitors .



Còn trong khuyến nghị mới đây của Hội Tim Hoa Kỳ (AHA) và Trường Môn Tim Học Hoa Kỳ (ACC) xuất bản tháng 4/2010 thì ghi nhận các thuốc hạ đường máu với những chứng cứ hiệu qủa trên mạch máu lớn là chỉ có với meformine đặc biệt ở người ĐTĐ týp 2 có béo phì, và có một số bằng chứng xấu với rosiglitazone nhưng không với pioglitazone [5]. Đối với hầu hết các thuốc hạ đường máu khác ít hoặc không số liệu ủng hộ có lợi hay có hại trên mạch máu lớn [5].

Khuyến cáo NICE của Anh quốc được cập nhật 2009 và tháng 10/2010 thì có chi tiết về vai trò của pioglitazone như sau [27]:

* Xem xét thêm thiazolidinedione (pioglitazone) thay cho sulfonylurea như thuốc hàng thứ 2 trong liệu pháp thuốc hàng đầu là metformin mà không kiểm soát đường máu đạt mục tiêu (HbA1c ≥ 6.5%, hoặc ở những đối tương có sự thống nhất chỉ định) nếu:

* Người đó ở nguy cơ hạ đường máu có ý nghĩa hoặc có những điều kiện kèm theo (như làm việc nặng, độ cao, sống một mình), hoặc
* Người không dung nạp sulfonylurea hoặc sulfonylurea chống chỉ định. [mới 2009]

* Xem xét thêm thiazolidinedione (pioglitazone) như liệu pháp hàng thứ 2 đến liệu pháp đơn trị hàng đầu sulfonylure khi kiểm soát đường máu không đạt (HbA1c ≥ 6.5%, thống nhất ở một số đối tượng ) nếu:

* Người không dung nạp metformin hoặc metformin chống chỉ định. [mới 2009]

* Xem xét thêm thiazolidinedione (pioglitazone) như thuốc thứ ba sau thuốc hàng đầu là metformin và thuốc hàng thứ 2 sulfonylurea khi đường máu còn cao hoặc không đạt (HbA1c ≥ 7.5%, ) và insulin là không chấp nhận hoặc không thích hợp. [mới 2009]

Kết luận

Tóm lược, TZDs có tác dụng trên qúa trình viêm, các rối loạn chuyển hóa đường và lipid, cải thiện sự nhạy cảm insulin và HCCH ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Giữa pioglitazone và rosiglitazone có sự khác biệt trong cơ chế tác dụng và hiệu qủa lâm sàng. Pioglitazone có hiệu qủa kiểm soát đường máu và HbA1c ổn định, giảm triglyceride, tăng HDL, ngăn cản tiến trình xơ vữa, có xu hướng giảm các biến cố mạch máu lớn. Theo một số khuyến cáo hiện hành mới như của AACE/ACE và NICE, khi HbA1c trong giới hạn 6,5-7,5%, piogliztazone có thể được chỉ định trong đơn trị, và trong phối hợp thuốc có thể xem xét chỉ định như thuốc nền tảng khi metformin chống chỉ định ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.

PGS.TS.BS. Trần Văn Huy, FACC, FESC
Phó Chủ tịch Phân Hội Tăng Huyết Áp Việt Nam. Chủ Tịch Hội TM Khánh Hòa.

Rung nhĩ và suy tim

Rung nhĩ và suy tim

Tần suất và tỉ lệ mới mắc của suy tim sung huyết ngày càng tăng. Tại Hoa Kỳ ước tính có khoảng 5 triệu người được chẩn đoán suy tim sung huyết.1 Nguyên nhân của sự gia tăng này là do tuổi thọ của dân số ngày càng cao và thời gian sống của những người mắc các bệnh lý tim mạch kéo dài hơn. Rối loạn nhịp thường gặp nhất trong suy tim (ST) là rung nhĩ (RN). RN dự báo một tiên lượng xấu hơn cho bệnh nhân ST và cũng làm nặng thêm các triệu chứng của ST. Tuy nhiên, có hay không việc RN chỉ đơn thuần là một dấu chứng của ST hay là một nguyên nhân gây ST nặng hơn thì không rõ.

RN ảnh hưởng bất lợi lên cả ST tâm thu và ST tâm trương, nhưng không rõ bằng cách nào RN phát triển trên bệnh nhân ST. Có nhiều cơ chế được đưa ra gồm có những thay đổi thần kinh thể dịch, stress oxy hóa, sự xơ hóa, những thay đổi về huyết động và áp động thích nghi kém dẫn đến những bất thường về dẫn truyền điện.2 Một khi được hoạt hóa, một trong các con đường này sẽ thúc đẩy hoạt hóa các cơ chế còn lại theo kiểu vòng phản hồi (feedback-loop) và kết quả làm ST nặng thêm (Hình 1). RN chồng lên ST và vì vậy vẫn là một thách thức điều trị cho các thầy thuốc. Bài tổng quan này sẽ thảo luận về ảnh hưởng tiên lượng của RN trên bệnh nhân ST, chọn lựa điều trị và những bằng chứng ủng hộ những chọn lực này.


RAA

Hình 1. Các cơ chế sinh lý bệnh của suy tim và mối quan hệ của chúng với rung nhĩ.

RAA: Renin – Angiotensin – Aldosterone

Dịch tễ học

Tỉ lệ mới mắc của RN tăng theo mỗi 10 năm tăng của tuổi thọ được chứng minh trong đoàn hệ nghiên cứu Framingham.3 Các nghiên cứu khác cũng xác định tỉ lệ mới mắc này tăng ở những người lớn tuổi.4 Bệnh nhân ST có tỉ lệ mới mắc RN cao hơn bất kể phân suất tống máu (Ejection Fraction = EF) là bao nhiêu. Trong nghiên cứu Framingham (Framingham Heart Study), 1470 người phát triển RN, ST, hoặc cả hai qua khoảng thời gian là 47 năm. Trong số 708 bệnh nhân ST không có RN trước đó, 159 người (22%) xuất hiện RN sau trung bình 4,2 năm (tỉ lệ mới mắc 5,4%/năm). Kết quả cũng tương tự ở những bệnh nhân có RN trước; tỉ lệ mới mắc của ST sau đó là 3,3%/năm. Cũng theo báo cáo của nghiên cứu Framingham, tỉ số chênh (odds ratio) cho sự phát triển của RN sau hai năm ở bệnh nhân ST là 4,5 đối với nam và 4,9 đối với nữ.5

Theo dữ liệu của ADHERE (Acute Decompensated National Heart Failure Registry),6 RN tồn tại như là một bệnh lý đi kèm ở 31% bệnh nhân nhập viện vì ST mất bù cấp. 20% bệnh nhân trong ADHERE có RN khi nhập viện mà chưa có chẩn đoán RN trước đó. Tần suất của RN tăng ở những bệnh nhân có triệu chứng ST nặng hơn. 50% số người tham gia nghiên cứu với phân độ NYHA IV (phân độ suy tim mạn theo chức năng của Hội Tim mạch Nữu Ước) có RN hoặc tiền sử RN.

Một phân tích của thử nghiệm ALPHA (the Registry of the T-wave Alternans in Patients With Heart Failure)7 cho thấy 44% (P=0,001) bệnh nhân ST NYHA II và 43% (P<0,001) ST NYHA III có RN đi kèm.

Nói chung, tần suất của RN trên bệnh nhân ST thay đổi từ <10-50%, tùy theo mức độ nặng của ST và phân độ theo NYHA.

Ảnh hưởng lên chức năng tim

Sự xuất hiện của RN làm giảm chức năng cơ tim thông qua bốn cơ chế:

- Tần số tim nhanh hoặc chậm; nếu kéo dài nhịp nhanh mạn tính có thể dẫn đến bệnh cơ tim do nhịp nhanh.

- Nhịp không đều

- Mất thời kỳ thu nhĩ cần thiết cho đổ đầy thất tối ưu.

- Sự hoạt hóa các chất gây co mạch thần kinh thể dịch như angiotensin II và norepinephrine

Một số bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim giãn nở, suy chức năng thất trái tiên phát do RN nhanh50-52. Hiện tượng này được gọi là bệnh cơ tim do nhịp nhanh (tachycardia-mediated cardiomyopathy). Trong một nghiên cứu liên tiếp trên 213 bệnh ST có RN, bệnh cơ tim do nhịp nhanh là nguyên nhân của 29% các trường hợp53. Chức năng thất trái cải thiện khi kiểm soát được nhịp cũng như tần số tim.

Tiên lượng

Bằng chứng lâm sàng gợi ý bệnh nhân ST kèm RN có tiên lượng xấu hơn.8-10 Hơn nữa, những người bị ST trước đó xuất hiện RN sau này sẽ có tỉ lệ tử vong cao hơn.11 Tuy nhiên, cần lưu ý những hạn chế trong y văn gồm sai lệch tự nhiên của một nghiên cứu dân số thử nghiệm lâm sàng, số lượng nhỏ các phân tích tiền cứu, tính không đồng chất của hội chứng ST, và dữ liệu dựa trên phân tích phân nhóm.

Suy tim tâm thu

Phân tích hồi cứu nghiên cứu SOLVD (the Studies of Left Ventricular Systolic Dysfunction)9 cho thấy tỉ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân không triệu chứng có EF thất trái < 35% nếu có RN (nguy cơ tương đối [RR] 1,34; P=0,002). Đối với những bệnh nhân có triệu chứng, tỉ lệ tử vong cũng gia tăng khi có RN đi kèm.

Một phân tích hồi cứu trên những bệnh nhân NYHA II-IV có EF £ 40% trong nghiên cứu CHARM (the Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)8 nhận thấy rằng RN kết hợp với tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân 37% (RR 1,8; P=0,04).

Trái lại, trong một phân tích phân nhóm của thử nghiệm COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial)12 đã không chứng minh được sự kết hợp độc lập của RN với tử vong do mọi nguyên nhân tại thời điểm ban đầu ở những bệnh nhân có NYHA II-IV và EF £ 35%. Tuy nhiên, khi RN xuất hiện sau đó trong dân số nghiên cứu, tỉ lệ tử vong toàn bộ tăng rõ rệt (RR 1,9; P<0,0001).12

Những dữ liệu tiền cứu để xác định sự kết hợp giữa RN và ST tâm thu còn hạn chế. Middelkauff và cộng sự7 nghiên cứu tiền cứu mối quan hệ giữa sống còn hay đột tử với RN trên 390 bệnh nhân ST tâm thu NYHA III-IV và có EF trung bình 19%. Những người tham gia được phân so sánh với nhóm chứng theo căn nguyên ST và có đặc điểm huyết động tương tự nhau khi đo bằng catheter động mạch phổi. Kết quả cho thấy RN dự báo độc lập tử vong do mọi nguyên nhân trong quá trình theo dõi dưới 2 năm (tỉ lệ sống còn 52% với RN so với 71% của nhịp xoang; P=0,0013). Ngoài ra, sự sống còn giảm ở những bệnh nhân ST RN có áp lực động mạch phổi bít thấp so với những người có áp lực đổ đầy tăng (sống còn 44% so với 83%; P=0,00001).7

Suy tim tâm thu do thiếu máu cục bộ

Những bệnh nhân bị ST tâm thu do thiếu máu cục bộ (TMCB) dường như tăng tử vong khi có RN. Một số nghiên cứu đã xác nhận sự kết hợp giữa tăng tử vong ở những người có RN xuất hiện trong tiến trình của nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp.12

Thử nghiệm VALIANT (the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) tiến hành trên những bệnh nhân có tuổi từ 64-72, EF trung bình là 34%, để xác định có hay không NMCT biến chứng ST tâm thu và RN có trước đó hoặc đi kèm ảnh hưởng lên tử vong dài hạn. Kết quả cho thấy tử vong 3 năm tăng ở cả những bệnh nhân có RN trước đó (tỉ số rủi ro HR [Hazard Ratio] 1,25; P=0,03) và RN mới xuất hiện trong tiến trình của NMCT (HR 1,32; P<0,0001).10

RN cũng dự báo tử vong trong ST tâm thu do TMCB theo nghiên cứu tiền cứu của DIAMOND CHF (the Danish Investigations of Arrhythmias and Mortality on Dofetilide Confestive Heart Failure Trial). Tổng cộng 3587 người tham gia vào nghiên cứu có EF ban đầu từ 25-35% với đa số có triệu chứng ST trung bình đến nặng lúc nhập viện. Những bệnh nhân được chẩn đoán RN khi xuất viện có tỉ lệ tử vong cao hơn sau 8 năm theo dõi so với những người không có RN (HR 1,25; P<0,001).13

Suy tim tâm thu không do thiếu máu cục bộ

Dữ liệu về ảnh hưởng lên tử vong của RN trên những bệnh nhân ST tâm thu không do TMCB còn hạn chế. Chỉ 17% số người tham gia vào nghiên cứu PRIME-II có ST tâm thu không do TMCB. Vì vậy không thể phát hiện được khác biệt thích hợp về tử vong trên lâm sàng.

Trong thử nghiệm SOLVD có 31% bệnh nhân ST tâm thu không do TMCB (P<0,001). Tuy nhiên, sự hiện diện của RN trong dân số này không dự báo được tử vong độc lập với các biến lâm sàng khác.9

55% bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm của Middlekauff được mô tả ở trên có chẩn đoán ST tâm thu không do TMCB.7 Tuy nhiên, không phát hiện sự kết hợp có ý nghĩa giữa tử vong và RN.

Cuối cùng, thử nghiệm CHF-STAT (the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy)13 đã chứng minh rằng những người ST có RN phát triển trong quá trình nghiên cứu có tỉ lệ tử vong cao hơn. Mặc dù đa số bệnh nhân có ST tâm thu không do TMCB, kết quả này lại không có ý nghĩa thống kê.

Suy tim có chức năng tâm thu bảo tồn

Không có nhiều dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng giúp hướng dẫn điều trị ST có chức năng tâm thu bảo tồn. Nghiên cứu CHARM là một trong số ít thử nghiệm lâm sàng thực hện trên đối tượng này và kết luận rằng RN đi kèm sẽ làm tăng tử vong toàn bộ so với những bệnhnhân có nhịp xoang (24% so với 14%; P=0,04). Đáng chú ý là những bệnh nhân RN bị ST tâm trương có tỉ lệ tử vong cao hơn RN kết hợp với ST tâm thu (HR 1,38 so với 1,8; P=0,04).8

Trong một nghiên cứu trên 840 bệnh nhân ³ 65 tuổi, 80 người (10%) phát triển RN sau thời gian theo dõi trung bình 4 năm.49 Những bệnh nhân có chức năng tâm trương bất thường tăng nguy cơ RN so với những người có chức năng tâm trương bình thường. Sự thư giãn bất thường, chức năng tâm trương giả bình thường, và sự đổ đầy tâm trương hạn chế lần lượt kết hợp với tỉ số rủi ro (HR) là 3,3; 4,8; và 5,3.

Điều trị

Kiểm soát tần số so với kiểm soát nhịp

Chiến lược điều trị tối ưu cho tất cả bệnh nhân RN thì không rõ ràng. Hướng dẫn mới nhất của Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC) về điều trị RN đề cập đến chiến lược kiểm soát nhịp không mang lại lợi ích sống còn so với kiểm soát tần số tim đơn thuần.15 Nghiên cứu lớn nhất và quan trọng nhất cho đến nay là nghiên cứu AFFIRM (the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management) tiến hành trên 4060 bệnh nhân và cho kết quả không có thay đổi đáng kể nào về tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên kiểm soát nhịp bằng thuốc so với kiểm soát tần số tim. Nhiều nghiên cứu khác cũng xác nhận kết quả này.16,17,18

Tuy nhiên, những chứng cứ còn hạn chế, thực tế là nhiều người tham gia nghiên cứu không duy trì được nhịp xoang mặc dù được phân vào nhóm kiểm soát nhịp. Ví dụ, sau 5 năm theo dõi, chỉ có 62,6% bệnh nhân thuộc nhóm kiểm soát nhịp duy trì được nhịp xoang. Để so sánh, 100 người trong nghiên cứu STAF (the Strategies of Treatment in Atrial Fibrillation Study)18 được phân vào nhóm kiểm soát nhịp, nhưng chỉ có 23% duy trì được nhịp xoang sau 3 năm theo dõi. Môt phân tích tiền cứu của AFFIRM xác nhận duy trì nhịp xoang làm tăng tỉ lệ sống còn (HR 0,53; P<0,0001).19 Ngoài ra, các thử nghiệm này cũng hạn chế khả năng áp dụng cho bệnh nhân ST vì số lượng bệnh nhân ST trong các nghiên cứu không nhiều.

Kết quả của nghiên cứu CHF-STAT cho thấy môt lợi ích nhỏ về sống còn ở những bệnh nhân ST chuyển được RN về nhịp xoang bằng amiodarone so với những người vẫn bị RN; tuy nhiên, chỉ 103 bệnh nhân có RN ban đầu.20 Thử nghiệm AF-CHF (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure) 21 là nghiên cứu lớn nhất cho đến nay được thết kế chuyên biệt để khảo sát có hay không chiến lược kiểm soát nhịp bằng thuốc có lợi trên tử vong so với kiểm soát tần số tim ở bệnh nhân ST. Hội thảo khoa học của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (AHA) 2007 đã báo cáo 1376 trường hợp điều trị ngoại trú có EF £ 35% và NYHA II-IV hoặc EF £ 25% và/hoặc nhập viện vì ST trước đó được phân vào nhóm kiểm soát nhịp bằng một thuốc chống loạn nhịp nhóm III so với kiểm soát tần số tim.21 Ngược lại với kết quả của thử nghiệm AFFIRM, có những khuyến cáo chuyên biệt về điều trị nội khoa cho kiểm soát nhịp và kiểm soát tần số. Sau 2 năm theo dõi không thấy sự khác biệt về tử vong giữa các nhóm. Tỉ lệ chuyển nhóm là đáng kể khi có 21% người tham gia chuyển sang nhánh kiểm soát tần số trong thời gian nghiên cứu. Xu hướng tăng tỉ lệ nhập viện và chi phí cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đó.

Mặc dù AF-CHF là nghiên cứu quan trọng nhất cho đến nay thực hiện trên dân số này, nhưng vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu nữa về RN trong ST vì những lý do sau:

- Thứ nhất, thiếu sự chuyển nhóm bệnh nhân để có thể đưa ra kết luận về khác biệt trên tử vong.

- Thứ hai, sự sống còn nhờ duy trì nhịp xoang thay đổi theo căn nguyên của ST.

Những bệnh nhân trong nghiên cứu DIAMOND được phân ngẫu nhiên dùng dofetilide sau chuyển nhịp có tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm so với nhóm dùng giả dược (RR 0,44; P<0,0001).22 Phân tích này gợi ý rằng những bệnh nhân bị ST tâm thu do TMCB có thể có lợi nhờ duy trì nhịp xoang.

- Thứ ba, tiếp tục duy trì nhịp xoang có lợi cho những bệnh nhân ST nặng hơn.

- Cuối cùng, các tiếp cận thay thế cho kiểm soát nhịp như cắt đốt RN có thể hiệu quả hơn điều trị bằng thuốc hiện nay.

Kiểm soát tần số tim

Không có một kiểm soát tần số tim với tần số tối ưu nào được biết ở tất cả bệnh nhân RN, huống chi là ở bệnh nhân ST. AFFIRM, RACE (the Rate Control versus Electrical Cardioversion), STAF, PIAF (the Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation), và HOT-CAFE (the How to Treat Chronic Atrial Fibrillation) là các thử nghiệm đạt được tần số tim lúc nghỉ 70-90 lần/phút.

Nghiên cứu AFFIRM cũng xác định kiểm soát tần số tim đầy đủ khi hoạt động là < 110 lần/phút trong trắc nghiệm đi bộ 6 phút hoặc < 100 lần/phút khi theo dõi bằng Holter 24 giờ. Ngược lại, nghiên cứu HOT-CAFE báo cáo tần số tim tối đa chấp nhận được khi gắng sức là < 140 lần/phút. Mặc dù các nhóm được kiểm soát tần số ít phải nhập viện hơn, những thử nghiệm này không đánh giá chuyên biệt triệu chứng ST đáp ứng với tần số tim. Không rõ tần số thấp lúc nghỉ và cao lúc gắng sức có ích lợi về bệnh tật và tử vong không.

Digoxin

Digoxin vẫn được sử dụng rộng rãi trong ST nhờ tác dụng trung tính trên tử vong, trong khi lại có lợi trên bệnt tật.23 Digoxin dường như làm chậm tần số tim hiệu quả nhất khi dùng kết hợp với ức chế beta.24 Một nghiên cứu tiền cứu trên 47 bệnh nhân đánh giá sự phối hợp của digoxin và carvedilol trong ST mạn có RN cho thấy dùng hai thuốc làm giảm tần số tim và cải thiện triệu chứng tốt hơn dùng riêng lẻ từng thuốc.25 Do đó digoxin là thuốc ưu tiên hàng đầu để kiểm soát tần số của RN trong ST.

Ức chế beta

Ức chế beta hiệu quả cao trong làm chậm tần số tim. Nghiên cứu theo dõi tần số tim ở những người tam gia nghiên cứu AFFIRM chứng minh ức chế beta được dùng như là thuốc hàng đầu (có hoặc không dùng với digoxin) đạt tần số tim mục tiêu ở 79% bệnh nhân nói chung và 81% bệnh nhân ST, so với dùng đơn độc ức chế canxi nondihydropyridine 54% hay digitalis 58%.26

Mặc dù lợi ích của ức chế beta trong ST là rõ ràng, nhưng lại chưa có nhiều dữ liệu lâm sàng về điều trị ức chế beta trên bệnh nhân ST có RN. Tuy nhiên, dùng ức chế beta trong ST làm giảm được tỉ lệ mới mắc của RN. Một phân tích của thử nghiệm MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Chronic Heart Failure)27 cho thấy mặc dù metoprolol tác dụng dài không ảnh hưởng trên tử vong trên bệnh nhân ST có RN nhưng nó làm giảm sự xuất hiện của RN 50% (RR 0,53; P=0,0005). Tương tự, phân tích hồi cứu của US Carvedilol Heart Failure Trials Program cũng không xác định được lợi ích trên tử vong toàn bộ khi dùng thêm carvedilol trong điều trị ST ở bệnh nhân có RN.28 Cuối cùng, nghiên cứu CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) đã chứng minh tử vong giảm ở những bệnh nhân có nhịp xoang (RR 0,58; P<0,001) nhưng không giảm ở bệnh nhân RN (RR 1,16; P=không ý nghĩa thống kê).29 Tuy nhiên, hướng dẫn về ST của ACC/AHA 2005 khuyên dùng ức chế beta như là thuốc điều trị hàng đầu trong kiểm soát tần số ở bệnh nhân ST.30

Điều trị kiểm soát nhịp bằng thuốc

Nên cân nhắc những lợi ích của duy trì nhịp bằng thuốc với nguy cơ tiềm tàng của nó trước khi bắt đầu điều trị. Cụ thể, nên dùng cẩn thận các thuốc chống loạn nhịp nhóm I và sotalol trong ST tâm thu.31 Không có thử nghiệm nào nghiên cứu về nguy cơ tử vong khi dùng các thuốc nhóm I hay sotalol với ST có chức năng thất trái bảo tồn.

Amiodarone có ảnh hưởng trung tính lên sự sống còn ở bệnh nhân ST tâm thu. Hơn nữa, theo y văn amiodarone rất tốt trong việc duy trì nhịp xoang ở bệnh nhân ST tâm thu. 79% những người tham gia vào nghiên cứu AF-CHF vẫn duy trì nhịp xoang sau 2 năm theo dõi. Ngoài ra, nghiên cứu CHF-STAT báo cáo kết quả 4% tái phát RN ở bệnh nhân ST có RN dùng amiodarone so với giả dược trong điều trị nhịp sau 1 năm theo dõi (P=0,005).13

Dofetilide cũng có vẻ an toàn trong ST tâm thu. Nghiên cứu DIAMOND cho thấy 79% dùng dofetilide duy trì được nhịp xoang sau 1 năm khi so sánh với giả dược.22 Nên dùng khởi đầu dofetilide trong bệnh viện vì nó có thể gây QT dài. Tuy nhiên, nếu chọn lựa bệnh nhân cũng như dùng liều lượng cẩn thận, có thể tránh được tiền loạn nhịp (proarrhythmia). Không rõ ảnh hưởng của dofetilide trong ST không do TMCB.

Loại bỏ chất nền gây RN

Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng liệp pháp thần kinh thể dịch cho những bệnh nhân ST có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của RN. Hai phân tích gộp lớn gợi ý ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin có tác dụng tương tự nhau trong phòng ngừa RN ở những bệnh nhân ST tâm thu. Ngoài ra, cả hai nghiên cứu đều chứng minh ức chế renin-angiotensin có thể phòng ngừa RN trong ST tâm thu từ 16-29% so với dânsố chung.32-33

Điều trị bằng máy tạo nhịp

Đối với những bệnh nhân mà chiến lược kiểm soát nhịp bằng thuốc thất bại hoặc vẫn còn triệu chứng mặc dù đã kiểm soát tần số, đốt nút nhĩ thất và đặt máy hai buồng là một chiến lược phù hợp cuối cùng.30 Mặc dù có lợi ích rõ ràng trên triệu chứng, việc đặt điện cực và tạo nhịp nhĩ không chứng minh làm giảm gánh nặng do RN hoặc tử vong ở bệnh nhân RN được đốt nút nhĩ thất.34 Ngoài ra, không có bằng chứng ủng hộ việc tạo nhịp nhĩ vĩnh viễn sẽ làm giảm RN khi không có bệnh lý của nút xoang. Cuối cùng, tạo nhịp vượt tần số hoặc tạo nhịp nhĩ ở các vị trí khác nhau không chứng minh làm giảm tỉ lệ mới mắc của RN ở những bệnh nhân có chỉ định tạo nhịp thất.35

Nên xem xét tạo nhịp hai thất là điều trị hàng đầu ở bệnh nhân ST tâm thu cần đốt nút nhĩ thất để điều trị RN. Nghiên cứu PAVE (The Left Ventricular-Based Cardiac Stimulation Post AV Nodal Ablation Evaluation)41 phân ngẫu nhiên 181 bệnh nhân đặt một buồng thất phải so với tạo nhịp hai buồng thất cho thấy những người được điều trị tái đồng bộ tim (CRT) có chức năng thất trái tốt hơn (46% so với 41%; P=0,03) và cải thiện được khả năng gắng sức (31% so với 24%; P=0,04).41

Không có bằng chứng ủng hộ tạo nhịp nhĩ để cải thiện hoặc phòng ngừa RN ở những bệnh nhân ST thích hợp cho điều trị tái đồng bộ tim.

Cắt đốt điện sinh lý qua catheter

Cô lập tĩnh mạch phổi và đốt RN hứa hẹn là một biện pháp thay thế cho kiểm soát nhịp bằng thuốc.45 Tuy nhiên, hướng dẫn hiện tại khuyên đốt RN cho những bệnh nhân không có dãn lớn nhĩ trái và không dung nạp với dùng thuốc chống loạn nhịp.46 Không có nhiều dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ủng hộ đốt RN trong ST.

Điều trị phẫu thuật

Thủ thuật Cox-Maze sử dụng cắt đốt bằng năng lượng hoặc đường cắt phẫu thuật để cách ly các tĩnh mạch phổi, tạo những đường ngăn cách qua cả hai nhĩ, nhờ đó ngăn cản hình thành cũng như dẫn truyền RN. Một phân tích gộp điều trị RN bằng phẫu thuật cho kết quả tỉ lệ thành công bằng kỹ thuật cắt đốt là 78,3% và bằng kỹ thuật cắt và khâu là 84,9% (P=0,03).48 Tuy nhiên, điều trị phẫu thuật để dành cho bệnh nhân nào có các phẫu thuật tim khác đồng thời.

Kết luận

RN và ST đều thường gặp và là những bệnh phức tạp. Bệnh nhân bị ST sẽ có tỉ lệ cao bị RN và tỉ lệ này tăng theo độ nặng của ST. Khi RN xuất hiện trên bệnh nhân ST, các chiến lược điều trị trở nên khó khăn hơn. RN là một dầu hiệu tiên lượng cấu cho ST, do đó loại bỏ RN là hợp logic, thế nhưng lại không có nhiều dữ liệu lâm sàng ủng hộ điều này. Trước tiên nên cố gắng chuyển rung RN về nhịp xoang, nếu không thành công thì kiểm soát tần số tim tích cực.

Có thể can thiệp điều trị RN bằng tạo nhịp hai buồng thất. Những bệnh nhân RN nào có chỉ định điều trị tái đồng bộ tim nên kiểm soát tốt tần số để đảm bảo tạo nhịp hai buồng thích hợp. Nếu không kiểm soát được tần số, xem xét cắt đốt nút nhĩ thất. Tất cả bệnh nhân ST tâm thu có RN được đốt nút nhĩ thất cần điều trị tái đồng bộ tim. Nếu bệnh nhân ST có RN phải phẫu thuật tim, xem xét cắt đốt bằng thủ thuật Cox-Maze và thắt tiểu nhĩ trái.

Không có phương pháp điều trị nào lý tưởng để áp dụng cho mọi bệnh nhân ST có RN ngoại trừ phòng ngừa thuyên tắc huyết khối. Nên chọn lựa điều trị phù hợp cho từng cá nhân.

BS. Lê Hoài Nam*
PGS.TS. Châu Ngọc Hoa*
* Giảng viên Bộ môn Nội - Đại học Y Dược TP.HCM

Tổng quan về thiếu máu trong suy tim mạn

Tổng quan về thiếu máu trong suy tim mạn

Tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn (STM) khá cao và là một mục tiêu điều trị mới của dân số này. Bài tổng quan này tóm tắt những hiểu biết hiện nay về tần suất, nguyên nhân, các tương quan sinh lý bệnh của thiếu máu trong STM và những yếu tố nguy cơ cũng như lợi ích của việc điều trị thiếu máu bằng các thưốc erythropoietin trong STM.

Tần suất thiếu máu trong STM

Tần suất của thiếu máu ở bệnh nhân STM có phân suất tống máu thấp thay đổi khá rộng từ 4-61% (trung bình 18%).1-15 Sự biến thiên này một phần do việc sử dụng không đồng nhất các định nghĩa về thiếu máu của các báo cáo. Định nghĩa thiếu máu của Tổ chức Y tế thế giới tính đến sự khác biệt về giới trong sự phân bổ các giá trị hemoglobin (nồng độ hemoglobin < 13 g/dL ở nam và < 12 g/dL ở nữ),16 trái lại Hiệp hội Thận Quốc gia định nghĩa thiếu máu khi hemoglobin £ 12 g/dL ở nam và nữ mãn kinh.17 Những định nghĩa chuẩn về thiếu máu này không dựa trên những quy phạm về sinh lý hay dân số đã được biết. Mặc dù không thống nhất về định nghĩa, nhưng các nghiên cứu đều cho thấy tần suất của thiếu máu tăng ở những bệnh nhân STM có bệnh thận đi kèm, tuổi cao, và có nhiều triệu chứng nặng hơn khi so sánh với những người ít triệu chứng hơn. Một số báo cáo ghi nhận tần suất thiếu máu cũng khá cao ở những bệnh nhân có phân suất tống máu bảo tồn.18-20 Nguyên nhân thiếu máu trong STM Thiếu máu xảy ra khi có sự thiếu hụt lượng hồng cầu mới được tạo ra tương đối so với lượng hồng cầu già bị chết đi. Erythropoietin, một yếu tố tăng trưởng glycoprotein 30,4-kDa tạo ra từ thận, là thành phần chính điều hòa khối lượng hồng cầu và cung cấp oxygen cho mô.21-24 Erythropoietin ngăn ngừa sự chết theo chương trình của các tế bào gốc dòng hồng cầu và do đó kích thích sự tăng sinh, trưởng thành, và biệt hóa.23 Bất kỳ yếu tố nào làm thận giảm bài tiết erythropoietin hoặc làm tủy xương giảm đáp ứng với erythropoietin đều có thể gây thiếu máu.

Thiếu máu thiếu sắt hiện diện ở < 30% những bệnh nhân STM, nghĩa là đa số bệnh nhân là thiếu máu đẳng bào, thường được xem là thiếu máu của bệnh lý mạn tính. Các đặc tính lâm sàng kết hợp với tăng nguy cơ thiếu máu ở dân số STM được liệt kê trong Bảng 1. Các yếu tố nguy cơ góp phần vào thiếu máu ở bệnh nhân STM. Một số nguyên nhân quan trọng được tóm tắt trong Hình 1. Suy thận mạn thường đi kèm với STM và là yếu tố dự báo độc lập của thiếu máu. Bệnh thận mạn mức độ trung bình đến nặng (GFR < 60 ml/phút) không có suy tim, sự giảm sản xuất erythropoietin và hemoglobin có liên quan với giảm độ lọc cầu thận. Khoảng 20-40% dân số này có thiếu máu.4,9,26,27 Bảng 1. Các đặc tính lâm sàng kết hợp với tăng nguy cơ thiếu máu Tuổi cao Giới nữ Bệnh thận mạn (tăng creatinine huyết thanh hoặc giảm GFR) Giảm chỉ số khối cơ thể Dùng thuốc ức chế men chuyển Phù chân stm-h1 Một số nghiên cứu cũng cho thấy thiếu máu thường đi kèm với giảm chỉ số khối cơ thể, gợi ý những bệnh nhân suy kiệt (cachexia) có nguy cơ bị thiếu máu nhiều hơn. Nồng độ của các cytokines tiền viêm trong huyết thanh tăng cao ở những bệnh nhận STM có suy kiệt góp phần gây thiếu máu. Các cytokines tiền viêm bao gồm yếu tố hoại tử mô a (TNF-a), interleukin-1, và interleukin-6 làm phá vỡ nhiều khâu trong quá trình tạo hồng cầu, như giảm bài tiết erythropoietin từ thận, ức chế hoạt động của erythropoietin, và giảm sinh khả dụng của dự trữ sắt cho quá trình tổng hợp hemoglobin.28-31 Các cytokines tiền viêm cũng làm tăng nồng độ hepcidin, hormone peptide có nguồn gốc từ gan.32-33 Hepcidin tương tác với ferroportin và các protein vận chuyển sắt khác ở tế bào ruột để ức chế hấp thu sắt qua đường ruột qua đó làm giảm cung cấp sắt cho sự tổng hợp hemoglobin.32-33 Trên chuột bị suy tim do nhồi máu cơ tim, thiếu máu liên kết với sự hoạt hóa của con đường tín hiệu TNF-a/Fas.34 Số lượng tế bào gốc tủy xương và khả năng tăng sinh của các tế bào này giảm 40-50% ở chuột bị suy tim so với nhóm chứng. Quá trình chết tế bào theo chương trình tăng 3 lần ở các tế bào gốc của chuột suy tim có tương quan chặt với sự tăng hoạt động của TNF-a/Fas ở tế bào T và các tế bào tiêu diệt tự nhiên ở tủy xương.34 Trên bệnh nhân STM, nồng độ các cytokines tiền viêm gia tăng (TNF-a và các thụ thể TNF tan trong nước) và các chất đánh dấu viêm khác trong máu (C-reactive protein) tỷ lệ nghịch với nồng độ hemoglobin.35 Hệ renin-angiotensin đóng một vai trò không thể thiếu trong việc điều hòa thể tích huyết tương và hồng cầu. Tăng tín hiệu angiotensin II ở thận sẽ làm thay đổi áp lực oxygen quanh ống thận (peritubular oxygen tension), một yếu tố điều hòa then chốt cho sự bài tiết erythropoietin.21,24 Giảm áp lực oxygen ở các nguyên bào sợi quanh ống (peritubular fibroblasts) của vỏ thận kết hợp với tăng tăng nồng độ các dạng oxygen phản ứng trong tế bào dẫn đến tăng hoạt hóa HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) và sự biểu hiện gene erythropoietin.36 Angiotensin II làm tăng bài tiết erythropoietin do làm giảm lưu lượng máu thận và tăng tái hấp thu ở ống thận gần.21 Angiotensin II cũng kích thích trực tiếp lên các tế bào gốc của hồng cầu ở tủy xương.37 Nồng độ erythropoietin tăng vừa phải ở bệnh nhân STM tương ứng với mức độ hoạt hóa của hệ renin-angiotensin.38 Ức chế hệ renin-angiotensin bằng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin làm giảm sản xuất erythropoietin và giảm nồng độ hemoglobin.12,39,40 Ức chế men chuyển cũng làm xúc tác cho quá trình phá vỡ của Ac-SDKP, chất ức chế quá trình sinh hồng cầu. Ở những bệnh nhân STM có thiếu máu được điều trị bằng ức chế men chuyển có hoạt động của men chuyển trong huyết thanh thấp, nồng độ Ac-SDKP tăng so với những người STM không thiếu máu.41 Huyết thanh lấy từ những bệnh nhân thiếu máu STM có nồng độ Ac-SDKP cao gây ức chế sự hình thành các nguyên hồng cầu khi cấy so với huyết thanh của những người STM không thiếu máu hay nhóm chứng khỏe mạnh. Tác động của ức chế men chuyển lên hematocrit thì phức tạp khi ức chế men chuyển có thể làm giảm sản xuất hồng cầu và cũng làm giảm thể tích huyết tương (xem phần thảo luận về pha loãng máu ở dưới). Trong các thử nghiệm lâm sàng, khi ức chế he renin-angiotensin thường kết hợp với giảm nhẹ hemoglobin có ý nghĩa thống kê.12,40,42 Thiếu máu thường đi kèm với các triệu chứng cơ năng và thực thể của sung huyết, gợi ý tăng thể tích huyết tương có thể góp phần vào thiếu máu trong STM do quá trình pha loãng máu. Trong số 37 bệnh nhân STM thiếu máu không phù, một kỹ thuật đánh dấu albumin bằng đồng vị phóng xạ để đo trực tiếp thể tích huyết tương cho thấy 46% bệnh nhân hematocrit thấp có thể tích hồng cầu bình thường, như vậy có thể quy cho thiếu máu làm tăng thể tích huyết tương và hậu quả là pha loãng máu.3 Bệnh nhân bị pha loãng máu có lâm sàng tương tự như những người có thể tích hồng cầu giảm nhưng có nguy cơ tử vong cao hơn trong quá trình theo dõi. Việc sử dụng erythropoietin nhằm làm tăng khối lượng hồng cầu ở bệnh nhân pha loãng máu có thể làm tăng nhiều hơn thể tích máu toàn bộ cùng với những hậu quả lâm sàng xấu hơn. Điều trị tích cực bằng lợi tiểu có thể làm giảm thể tích huyết tương và điều chỉnh hiệu quả hơn thiếu máu ở những bệnh nhân có pha loãng máu. Các hậu quả sinh lý bệnh của thiếu máu Khi không có bệnh tim thực thể, nồng độ hemoglobin giảm nặng (4-5 g/dL) kết hợp với giữ muối nước, giảm lưu lượng máu thận và độ lọc cầu thận, và bằng chứng của hoạt hóa thần kinh thể dịch.43 Những đáp ứng tim-thận này có thể do ảnh hưởng của thiếu máu nặng trên độ nhớt máu, áp lực oxygen ở giường mao mạch, và hiệu lực của nitric oxide.44,45 Mức độ thiếu máu nhẹ hơn có thể góp phần vào sự hoạt hóa thần kinh thể dịch và tiến triển của bệnh trong STM.46 Ở những bệnh nhân có hội chứng b-thalassemia, suy tim là một biến chứng thường gặp qua trung gian của các tác động huyết động học và thần kinh thể dịch của thiếu máu mạn nặng và quá tải sắt thứ phát sau truyền sắt lâu ngày.47 Điều trị sắt tích cực làm giảm đáng kể nhưng không loại bỏ được nguy cơ suy tim ở những bệnh nhân này.

Nồng độ hemoglobin trong máu là một yếu tố quyết định quan trọng sự cung cấp oxygen cho co xương vận động. Bệnh nhân STM thiếu dự trữ sinh lý để bù trừ sự giảm hemoglobin và có biểu hiện giảm khả năng hoạt động gắng sức.48 Một số nhà nghiên cứu đã báo cáo sự kết hợp giữa giảm hemoglobin với giảm chức năng nhiều theo phân loại NYHA.3,15,49 Kalra và cộng sự50 đã chứng minh mối quan hệ tuyến tính giữa giảm hemoglobin với mức tiêu thụ oxygen đỉnh ở những bệnh nhân thiếu máu STM có hemoglobin < 13 g/dL. Khối cơ tim tăng 25% ở chuột bị thiếu máu mạn.51 Một tỷ lệ nghịch giữa giá trị hemoglobin hay hematocrit với phì đại thất trái cũng được mô tả trong các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân phải lọc thận định kỳ hoặc bệnh thận mạn trước giai đoạn lọc thận.52 Trong một phân nhóm bệnh nhân STM trong thử nghiệm RENAISSANCE (the Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) với dữ liệu MRI tim, tăng 1 g/dL hemoglobin kết hợp với giảm 4,1 g/m2 khối cơ thất trái sau 24 tuần.49 Kết quả này độc lập với nghiên cứu điều trị thuốc và không cung cấp bằng chứng quan hệ nhân quả giữa những thay đổi của hemoglobin với những thay đổi về khối cơ thất trái. Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân bệnh thận mạn, hemoglobin gia tăng với điểu trị erythropoietin nhưng không kết hợp với giảm phì đại thất trái.53-54 Thiếu máu và dự hậu lâm sàng Giảm hemoglobin trong STM được chứng minh làm tăng nguy cơ nhập viện và tử vong do mọi nguyên nhân.2-6,8,9,11-13,15,19,42,49 Các kết quả này gợi ý một sự liên quan tuyến tính giữa giảm hemoglobin và tăng nguy cơ tử vong. Trong các nghiên cứu phân tích hemoglobin như là một biến liên tục, giảm 1 g/dL hemoglobin kết hợp độc lập với tăng có ý nghĩa nguy cơ tử vong (Hình 2). Những cơ chế tiềm tàng liên kết thiếu máu với tăng nguy cơ tử vong trong STM chưa được mô tả nhưng có thể liên quan đến những biến đổi về tình trạng chịu tải của thất và cấu trúc tim, sự hoạt hóa thần kinh thể dịch, hay giảm khả năng dọn dẹp các gốc tự do. Thiếu máu cũng có thể là một dấu chứng của bệnh cơ tim căn bản nặng hơn. stm-h2

Hình 2. Ước lượng tỉ số rủi ro (KTC 95%) cho tử vong do mọi nguyên nhân kết hợp với giảm 1 g/dL hemoglobin. Ước lượng theo mô hình rủi ro tỉ lệ Cox có điều chỉnh các biến không đồng nhất. Các nghiên cứu của Al-Ahmad, Kosiborod và Mozaffarian ước lượng tỉ số rủi ro từ dữ liệu được công bố cho rằng giảm 1 g/dL hemoglobin tương đương với giảm 3% hematocrit. Phân tích của Mozaffarian bao gồm những bệnh nhân có hematocrit ≤ 37,5%. Anand và cộng sự không báo cáo khoảng tin cậy cho ước lượng nguy cơ. Maggione và cộng sự ước lượng nguy cơ từ 2 dân số nghiên cứu trong đăng bộ IN-CHF và thử nghiệm lâm sàng Val-HeFT. Các tiếp cận điều trị Truyền máu cho những bệnh nhân bệnh tim mạch có thiếu máu còn tranh cãi. Theo hướng dẫn của Hội Thầy thuốc Hoa Kỳ (American College of Physicians) và Hội Gây mê Hoa Kỳ (American Society of Anesthesiology), "ngưỡng truyền máu" cho những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ tim mạch là hemoglobin từ 6-8 g/dL.55 Trong 78 974 bệnh nhân lớn tuổi nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp, truyền máu kết hợp với tỉ lệ tử vong 30 ngày thấp hơn có ý nghĩa ở những người có hematocrit ≤ 30% lúc nhập viện.56 Trong 838 bệnh nhân nặng (26% bệnh tim mạch), duy trì hemoglobin 10-12 g/dL không mang lại thêm lợi ích nào trên tử vong 30 ngày so với duy trì hemoglobin 7-9 g/dL.57 Truyền máu có thể đi kèm với những tai biến phụ khác bao gồm ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, dễ nhạy cảm với kháng nguyên HLA, và quá tải sắt.58,59 Với những dữ liệu về nguy cơ và lợi ích này, truyền máu được xem xét như là điều trị cấp cho thiếu máu nặng tùy từng trường hợp nhưng có lẽ không phải là một chiến lược điều trị sống còn trong điều trị dài hạn thiếu máu mạn ở bệnh nhân STM. Mặc dù nồng độ erythropoietin tăng vừa phải trong STM, nhưng mức tăng này thấp hơn so với các dân số thiếu máu khác.27,38,60 Theo đó, thiếu máu trong STM có thể đáp ứng với bổ sung erythropoietin ngoại sinh. Cơ chế chính trong đó erythropoietin kích thích tạo hồng cầu là ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào gốc hồng cầu tại tủy xương.23 Thụ thể erythropoietin là một thành viên của dòng họ thụ thể cytokine nhóm I.61 Sự gắn kết của erythropoietin với thụ thể sẽ hoạt hóa các đường truyền tín hiệu chống chết tế bào theo chương trình.23,62 Các tế bào gốc hồng cầu ở tủy xương thoát khỏi quá trình chết theo chương trình sẽ tăng sinh dẫn đến sự trưởng thành và phát triển của các tiền nguyên hồng cầu và nguyên hồng cầu. Tiếp đến, sự tăng sinh tế bào lưới xảy ra và nồng độ hemoglobin gia tăng. Có 3 thuốc erythropoietin được dùng trong điều trị thiếu máu: epoetin-a, epoetin-b (cả hai đều là erythropoietin người tái tổ hợp [rHuEpo]), và darbepoetin-a.31 rHuEpo được tổng hợp đầu tiên vào năm 1985, 2 năm sau gene erythropoietin được nhân bản, và được Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng trên lâm sàng trong điều trị thiếu máu ở bệnh thận mạn giai đoạn cuối vào năm 1998.63 Các nghiên cứu trước đó trên những bệnh nhân bệnh thận mạn lọc thận định kỳ cho thấy tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da 150-200 UI/kg mỗi tuần (trong 1 hoặc chia làm 3 liều)làm tăng nồng độ hemoglobin lên 10-12 g/dL trong 83-90% bệnh nhân thiếu máu có bệnh thận mạn.64 Thời gian bán hủy trong huyết tương của rHuEpo sau khi tiêm tĩnh mạch từ 6-8 giờ. Khoảng 25% liều dùng được hấp thu sau khi tiêm dưới da, nhưng thời gian bán hủy huyết tương lên đến > 24 giờ.65 Số lượng rHuEpo tiêm dưới da cần để đạt hemoglobin mục tiêu ở những bệnh nhân bệnh thận mạn ít hơn 25% liều cần dùng khi tiêm tĩnh mạch.65 Darbepoetin-a là một đồng phân liên kết N, tác dụng kéo dài của erythropoietin người được FDA chấp thuận cho điều trị thiếu máu ở bệnh thận mạn năm 2001.30 So với hai erythropoietin tự nhiên và tái tổ hợp, nó có ái lực mạnh hơn với thụ thể erythropoietin và thời gian bán hủy huyết tương gần 48 giờ, do đó khoảng cách liều điều trị duy trì sẽ dài hơn từ 1-2 tuần.66,67

Hiệu quả điều trị của rHuEpo trên bệnh nhân thiếu máu STM được báo cáo đầu tiên bởi Silverberg và cộng sự.1 Trong một thiết kế nghiên cứu mở, 26 bệnh nhân STM thiếu máu (NYHA III-IV và hemoglobin <> 45% sau 3 tháng hoặc tiêm dưới da 1 mũi nước muối sinh lý. Sắt và folate cũng được bổ sung bằng đường uống ở những bệnh nhân dùng rHuEpo. So sánh với nhóm giả dược, nhóm điều trị rHuEpo làm tăng có ý nghĩa hemoglobin (11,0±0,5 g 14,3±1,0 g/dL, P < 0,05), đỉnh hấp thu oxygen (11,0±1,8 g 12,7±2,8 mL/phút/kg, P < 0,05), thời gian gắng sức bằng thảm lăn (590±107 g 657119 giây, P < 0,004). Sự tăng nồng độ hemoglobin liên quan tuyết tính với tăng đỉnh hấp thu oxygen (r = 0,53; P < 0,02).70 Những bệnh nhân có thiếu máu do pha loãng lẫn thiếu máu thực sự với thể tích hồng cầu giảm dường như đều cải thiện khả năng gắng sức khi điều trị với rHuEpo. Trong phân nhóm pha loãng máu với tăng thể tích huyết tương, hematocrit tăng đáp ứng với rHuEpo là do giảm thể tích huyết tương. Khi mà liều lợi tiểu không thay đổi trong suốt nghiên cứu, các kết quả này gợi ý erythropoietin có tác dụng trực tiếp hoặc gián tiếp lên sự điều hòa thể tích huyết tương của thận.

Những tính chất về dược lực và dược động học của darbepoetin-a được so sánh trên 33 bệnh nhân STM có thiếu máu (hemoglobin ≤ 12,5 g/dL) so với 30 người khỏe mạnh.71 Darbepoetin-a được dùng mỗi tháng 1 lần với liều 20 mg/kg hay cao hơn làm tăng kéo dài nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân STM thiếu máu mà không gây tác dụng phụ nặng nề nào.71 Hiệu quả của điều trị bằng darbepoetin-a (0,7 mg/kg tiếm dưới da mỗi 2 tuần trong 26 tuần) trên khả năng dung nạp với gắng sức được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có so sánh với giả dược trên 41 bệnh nhân STM thiếu máu (hemoglobin 9-12 g/dL).72 Kết quả cho thấy tác dụng có lợi của darbepoetin-a trên thời gian gắng sức và chất lượng cuộc sống khi so sánh với giả dược.72 Một thử nghiệm khác lớn hơn STAMINA HeFT (Studies of Anemia in Heart Failure Trial) thực hiện trên 300 bệnh nhân STM thiếu máu nhằm xác định có cải thiện khả năng gắng sức và chất lượng cuộc sống hay không đã hoàn tất quá trình lấy mẫu nhưng kết quả chưa được công bố.73

Những nguy cơ tiềm tàng khi điều trị bằng erythropoietin

Điều trị bằng erythropoietin làm tăng nguy cơ tạo huyết khối. Nguy cơ này một phần do tác dụng từ sự tăng nồng độ hemoglobin, tăng độ nhớt máu hay sự tương tác tiểu cầu-hồng cầu hoặc do tác động trực tiếp của erythropoietin lên tiểu cầu hay các tế bào nội mạc.74-76 Các nghiên cứu về tỉ lệ huyết khối do điều trị bằng rHuEpo ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối có thiếu máu lọc thận định kỳ cho những kết quả khác nhau.77-79 Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn nhất tính đến thời điểm hiện tại, Besarab và cộng sự77 so sánh hiệu quả của rHuEpo trên mục tiêu hematocrit thấp 30% với mục tiêu hemoglobin bình thường 42% trên 1233 bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối phải lọc thận có bệnh tim mạch đi kèm. Nghiên cứu này đã phải kết thúc sớm do xu hướng tăng nguy cơ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong ở nhóm mục tiêu hematocrit 30% (RR = 1,3; 95% CI; 0,9-1,9). Cơ chế chưa rõ, trong mỗi nhóm điều trị giá trị hemoglobin cao hơn thì nguy cơ thấp hơn.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên những bệnh nhân thiếu máu bị ung thư cổ tử cung, điều trị rHuEpo mạn kết hợp với tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu độc lập với hematocrit.80

Điều trị rHuEpo cũng kết hợp với tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên có so sánh với giả dược ở những bệnh nhân ung thư vú và ung thư vùng đầu cổ.81,82 Các tai biến huyết khối không phải là nguyên nhân gây tử vong thường gặp trong các nghiên cứu này. Mặc dù các kết quả trên bệnh thận mạn và dân số bị ung thư có thể không đúng trực tiếp cho những bệnh nhân STM nhưng nó gợi ý cần có những thử nghiệm khác để xác định hiệu quả và độ an toàn dài hạn của các thuốc erythropoietin trên dân số STM.

Trong thử nghiệm lâm sàng nhỏ trên bệnh nhân thiếu máu STM được tóm tắt ở trên, không có tai biến huyết khối hay tác dụng phụ khác nào của erythropoietin trên gần 300 bệnh nhân.1,68-70,72 Việc dùng các thuốc chống kết tập tiểu cầu và kháng đông ở bệnh nhân STM có thể làm nhẹ đi tác dụng tiền đông của các thuốc erythropoietin.

Dùng rHuEpo dài ngày thường kết hợp với tăng huyết áp.83,84 Các cơ chế có thể bao gồm tăng khối lượng hồng cầu làm tăng độ nhớt máu, thay đổi môi trường thần kinh thể dịch, và tác dụng trực tiếp trên cấu trúc và chức năng vi mạch.84,85 Ở những bệnh nhân bệnh thận mạn, các yếu tố nguy cơ của tăng huyết áp gồm tăng nhanh hematocrit trong quá trình điều trị, hematocrit ban đầu thấp, dùng rHuEpo tiêm mạch liều cao và yếu tố di truyền liên quan đến tăng huyết áp.85

Các tác dụng phụ đáng kể khác của rHuEpo được báo cáo gồm co giật và ngừng tạo hồng cầu do hình thành kháng thể chống lại erythropoietin.

Vai trò của bổ sung sắt

Mặc dù thiếu sắt chỉ rõ ràng trong thiểu số bệnh nhân STM, thiếu sắt chức năng, đặc trưng bởi giảm khả năng dự trữ sắt của ở mô để cung cấp cho quá trình tạo hồng cầu, có thể là vấn đề thường gặp trong STM.86 Một số nghiên cứu nhỏ có giá trị trên bệnh nhân thiếu máu STM cho thấy hemoglobin tăng đáng kể với điều trị bằng rHuEpo tiêm tĩnh mạch và bổ sung sắt đường uống.69,70 Hướng dẫn hiện tại của Hiệp hội Thận Quốc gia khuyến cáo dùng sắt đường tĩnh mạch để duy trì nồng độ ferritin huyết thanh từ 100-800 ng/mL và độ bão hòa transferrin 20-50% nhằm tối ưu hóa đáp ứng lâm sàng với các thuốc erythropoietin.17 Mặc dù dạng trình bày sucrose sắt và gluconate sắt tĩnh mạch không gây phản ứng phản vệ và thường được dung nạp tốt ở dân số bệnh thận mạn, vẫn cần lưu ý về sự quá tải sắt kết hợp với tăng nguy cơ nhiễm trùng và tai biến tim mạch.17,87,88 Cần xác định thêm về hiệu quả và độ an toàn của bổ sung sắt bằng đường tĩnh mạch trên những bệnh nhân thiếu máu STM có thiếu sắt chức năng.

Khuyến cáo cho thực hành hiện nay

Những hướng dẫn lâm sàng về STM gần đây ít thảo luận về việc đánh giá và chọn lựa điều trị thiếu máu.89,90 Với cơ sở dữ liệu đã có, cần khuyến cáo đo nồng độ hemoglobin đối với những bệnh nhân STM mỗi sáu tháng một lần nhằm phát hiện thiếu máu vì những lợi ích có thể có nếu được đánh giá và điều trị đúng mức. Việc đánh giá bao gồm đo lường sắt, các chất dinh dưỡng khác và tính độ lọc cầu thận. Đối với những người có thiếu máu trung bình - nặng (hemoglobin < 11 g/dL) và bệnh thận mạn trung bình - nặng đi kèm (GFR ≤ 60 mL/phút), hướng dẫn hiện nay của Hiệp hội Thận Quốc gia khuyến cáo điều trị bằng erythropoietin và bổ sung sắt để đạt hemoglobin mục tiêu 12 g/dL.17,27 Mục tiêu tiên phát của điều trị là cải thiện chất lượng cuộc sống. Do thiếu những bằng chứng và dữ liệu về dự hậu dài hạn và sự lo lắng về tỉ lệ tử vong tăng ở những dân số thiếu máu khác, không khuyến cáo dùng erythropoietin cho những bệnh nhân STM thiếu máu nhẹ và có chức năng thận bảo tồn.91

BS. Lê Hoài Nam - PGS.TS. Châu Ngọc Hoa - Giảng viên Đại hoc Y Dược TP.HCM